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World File Search System脐带血
标题：近乎完美的人类造血干细胞和祖细胞的精确靶向编辑
3 加拿大蒙特利尔大学细胞病理学和生物学系 摘要：对原代造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 进行精确基因编辑将有助于单基因疾病的治愈性治疗以及疾病建模。然而，即使使用 CRISPR/Cas 系统，精确效率仍然有限。通过优化向导 RNA 递送、供体设计和添加剂，我们现在已经在原代脐带血 HSCP 上获得了 >90% 的平均精确编辑效率，同时毒性极小且未观察到脱靶编辑。实现如此高效率所需的主要协议修改是添加 DNA-PK 抑制剂 AZD7648，以及在供体中加入破坏间隔区的静默突变以及破坏 PAM 序列的突变。至关重要的是，编辑甚至跨越了祖细胞层级，没有显著扭曲层级或影响集落形成细胞测定中的谱系输出或高自我更新潜力长期培养起始细胞的频率。由于许多疾病的建模需要杂合性，我们还证明了可以通过添加突变体和野生型供体的特定混合物来调整整体编辑和杂合性。通过这些优化，现在可以在人类 HSPC 中直接以近乎完美的效率完成编辑。这将为治疗策略和疾病建模开辟新的途径。
使用CAR-NK
嵌合抗原受体天然杀手（CAR-NK）细胞疗法被认为是治疗血液系统恶性肿瘤的一种有希望的方式，尤其是B细胞恶性肿瘤。在这项研究中，我们使用在专有的可容纳脂质纳米颗粒（LNP）中配制的抗CD19 CAR mRNA开发了“现成”抗CD19 CAR-NK细胞。在体外环境中评估了mRNA-LNP递送到脐带血（UCB）衍生的NK细胞和原代T细胞中的效率，这表明NK细胞中的递送效率较高。进一步的研究表明，内吞机制，大胞吐作用在有效转染NK细胞用LNP中起可能作用。然而，通过该mRNA-LNP平台产生的CAR-NK细胞对CD19 +靶细胞的细胞毒性显着增强，例如EGFP + Raji稳定细胞系和源自源自难治性/复发性B-Cell B-Cell急性急性淋巴细胞性白血病（B-All）患者的原发性恶性B细胞。这些发现强调了mRNA-LNP平台在推进反对B细胞恶性肿瘤的CAR-NK疗法方面的承诺。
全球造血干细胞移植活性
对68 146个造血干细胞移植（HSCTS）（HSCTS）（自体自体的53％和47％的同种异体）的数据，由77个国家/地区的1566个团队收集，并通过其区域移植组织进行了报告，并通过其区域移植组织进行了分析。的移植率范围为每1000万居民0.1至1001，与15个493个捐助者相比，从无关的16 433个捐助者中注册了更多的HSCT。移植物。与2006年相比，观察到总计46％（同种异体和38％的自体）增加了46％。增长是由于报告团队的增加（18％）和中位移植活动/团队（从38 hscts/team）所致。在不匹配/单倍性家庭HSCT中注意到增加了167％。优点，劣势，机遇，威胁（SWOT）分析表明，WBMT的全球观点是其主要优势，并确定成为患者和当局的关键专业机构的潜力。有限的数据收集仍然是其主要弱点和威胁。总而言之，多年来，全球HSCT在四个世界卫生组织地区的高原（同种异体4自体）中增长（同种异体4自体）。在同种异体，单倍性HSCT中观察到了重大增加，并且在较小的程度上，在脐带血移植中观察到了重大增加。
患有 Wiskott–Aldrich 综合征的儿童接受单倍体相合干细胞移植及术后使用环磷酰胺：一例病例报告
Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS) 是一种以血小板计数低、湿疹和免疫系统减弱为特征的疾病。造血干细胞移植 (HSCT) 是唯一的治愈性治疗选择。单倍体相合造血干细胞移植联合移植后环磷酰胺 (PTCy) 是一种治疗非癌症儿童疾病的新兴方法。本病例描述了一名早期诊断并成功通过单倍体相合造血干细胞移植治愈的 WAS 患者。一名 3 个月大的男孩在婴儿期出现广泛性湿疹、血小板计数低和严重感染。通过基因检测很快确诊了 WAS。他接受了免疫球蛋白替代疗法和抗菌预防，并在 4 岁 3 个月大时接受了造血干细胞移植。在无关脐带血造血干细胞移植失败后，以患者母亲为供体进行了第二次挽救性单倍体相合造血干细胞移植，干细胞来自外周血。预处理方案包括抗胸腺球蛋白、美法仑和氟达拉滨。干细胞剂量为 2.63 × 106 CD34+ 细胞/kg。GVHD 预防包括 PTCy、霉酚酸酯和他克莫司。患者在移植后没有出现明显并发症。中性粒细胞和血小板植入迅速发生。在 HSCT 后 32 个月，患者血液学和免疫重建完全，具有完全供体嵌合性且无 GVHD。总之，PTCy 半相合 HSCT 方法对于这名 WAS 患者来说是一种安全有效的治疗方法。
omisirge（omidubicel-onlv）
血液系统恶性肿瘤是一群具有独特疾病路径和治疗方法的疾病，并且有可能可治疗。它构成了从形成血液的组织（例如骨髓或免疫系统细胞）开始的癌症的伞。血液学恶性肿瘤有三种主要类型：淋巴瘤，白血病和多发性骨髓瘤。血液系统恶性肿瘤的治疗包括输血，放射治疗，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和Omisirge（Omidubicel-onlv）。根据白血病和淋巴瘤协会的说法，美国的一个人大约每三分钟被诊断出血液系统恶性肿瘤。美国估计有1,629,474人患有血液系统恶性肿瘤或缓解。食品和药物管理（FDA）批准的适应症：•杀虫剂是一种修饰的烟酰胺，已通过脐带血获得的同种异体造血祖细胞疗法，该血液用于成人和儿科患者，该疗法和儿科患者有12岁及以上的儿科患者，可在造成血液的疾病中，以减少造成时间繁殖的水平恢复，以使我的静脉内置换率置换，以置换序列的综合性，并置换了我的综合性，以造成跨性别的疗效。 感染。该计划使用Medicare和Medicaid服务中心（CMS）和MassHealth的指导来确定其符合双重产品资格计划成员和CMS的Medicare Advantage Plan成员。CMS国家承保范围确定（NCD），地方保险确定（LCD），地方覆盖范围文章（LCA）和医疗保险手册中包含的文件和Masshealth医疗必要性确定是覆盖范围确定的基础。当CMS和MassHealth不提供指导时，将使用该计划的内部开发的医疗必需指南。CMS覆盖指南尚未为此服务制定。用于治疗的omisirge，证据足以覆盖。Omisirge在2023年4月获得了FDA批准，并得到了开放标签，多中心，随机相3 P0501试验的结果。在研究中评估了安全性和功效，其中125名患者被随机分配为1：1，以接受骨髓性化疗后接受Omisirge移植或标准的脐带血移植。测量的主要终点是移植后嗜中性粒细胞恢复的时间以及血液和骨髓移植临床试验网络（BMT CTN）的发生率2/3级2/3级细菌或3级真菌感染在移植后第100天。接受Omisirge（95％CI：10-15天）和UCB ARM的中性粒细胞恢复的中位时间为12天（95％CI：19-25天）。Omisirge组的百分之八十七，UCB臂的83％获得了中性粒细胞的恢复。 在两组中，BMT CTN 2/3级细菌或3级真菌感染的发生率分别为39％和60％。 在利用管理过程中使用该标准将确保获得基于证据的临床适当护理。 有关这些标准的制定中访问的所有证据，请参见下面的参考部分。Omisirge组的百分之八十七，UCB臂的83％获得了中性粒细胞的恢复。在两组中，BMT CTN 2/3级细菌或3级真菌感染的发生率分别为39％和60％。在利用管理过程中使用该标准将确保获得基于证据的临床适当护理。有关这些标准的制定中访问的所有证据，请参见下面的参考部分。
调控间充质干细胞成骨细胞分化的分子信号通路
成人间充质干细胞 (MSCs) 在再生医学中具有巨大的价值，因为它们具有自我更新、产生营养因子和表现出多谱系分化（如成骨、软骨、脂肪形成谱系）的潜力 [1,2]。这些干细胞可以从骨髓、脂肪组织、牙齿组织、真皮组织、脐带血和各种其他组织中分离出来 [2]。尽管 MSCs 不享有完全的免疫特权，但是同种异体 MSCs 表现出低免疫原性，同时具有强大的免疫调节作用 [2,3]。MSC 介导的免疫调节不依赖于主要组织相容性复合体 (MHC)，它由多种旁分泌因子、细胞毒性 T 淋巴细胞 (CD8+ T 细胞)、自然杀伤 (NK) 细胞和各种其他细胞进行 [3,4]。 MSCs 可作为免疫系统的传感器和转换器，维持体内平衡，即在免疫系统功能低下或过度活跃时，它们会促进或抑制炎症过程 [5]。由于 MSCs 具有自我更新、低免疫原性和多向分化能力，因此在再生医学领域是一种很有前途的治疗方法。国际细胞治疗协会 (ISCT) 为 MSCs 的鉴定制定的三个标准之一是其在体外可分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞 [6]。在此背景下，MSCs 的核心功能是免疫调节和成骨分化，由于免疫系统和骨骼系统之间存在复杂的相互作用，因此它们成为骨代谢和免疫系统的关键细胞 [7]。一方面，T 细胞和 B 细胞
crii_covid-19疫苗海报
方法：在这里，我们表征了24个孕妇的结合和中和抗体谱，两次现代mRNA-1273或辉瑞BNT162B2疫苗接种。我们通过分析母体和脐带血来评估移植抗体转移。我们分析了通过通过酶链接的免疫吸收分析的野生型武汉，三角洲，Omicron BA1，BA2和BA4/BA5变体的SARS-COV-2多变量跨中和抗体水平。结果：我们的结果表明，与Wuhan和Omicron Ba1菌株的母血相比，脐带血中的RBD特异性IgG滴度显着更高（P = 0.003）RBD特异性IgG滴度。有趣的是，与母体和脐带血中的Wuhan菌株相比，Omicron BA1菌株的结合IgG抗体水平显着降低（P <0.0001）。。有趣的是，在母体和脐带血中，BA4/5中和能力均未检测到。结论：我们的数据表明，孕妇的初始COVID-19 MRNA疫苗是免疫原性的，并且在脐带血中可以检测到Wuhan和Delta变体水平明显更高的水平，但对于Omicron变体而言，可以检测到较高的水平。有趣的是，疫苗接种不会诱导Omicron变体的中和抗体。这些结果提供了对疫苗接种对SARS-COV-2变体的母体体液免疫反应和移植抗体转移的影响的新见解，并支持促进器的需求，随着新变体的出现。
T 细胞中的 PTPN22 R620W 基因编辑增强了低
摘要 PTPN22 基因中的遗传变异 (R620W, rs2476601) 与多种自身免疫性疾病风险增加密切相关，并与 TCR 调节和 T 细胞活化改变有关。在这里，我们利用 Crispr/Cas9 基因编辑和供体 DNA 修复模板在人类脐带血衍生的幼稚 T 细胞中生成来自同一供体的 PTPN22 风险编辑 (620W)、非风险编辑 (620R) 或敲除 T 细胞。PTPN22 风险编辑细胞在非特异性 TCR 参与后表现出活化标志物表达增加，这些发现模仿了 PTPN22 KO 细胞。接下来，使用慢病毒递送 T1D 患者衍生的针对胰腺自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6 磷酸酶催化亚基相关蛋白 (IGRP) 的 TCR，我们证明 PTPN22 功能的丧失导致表达较低亲和力自反应性 TCR 而非高亲和力 TCR 的 T 细胞信号传导增强。在这种情况下，PTPN22 的丧失介导了增强的增殖和 Th1 偏斜。重要的是，与较低亲和力 TCR 相关的风险变异的表达也增加了相对于 PTPN22 非风险 T 细胞的增殖。总之，这些发现表明，在原代人类 T 细胞中，PTPN22 rs2476601 通过允许增加轻度自反应性 T 细胞中的 TCR 信号传导和激活来增加自身免疫风险，从而可能扩大自反应性 T 细胞池并使该群体偏向炎症表型。
ipscs白皮书碎片
目前肿瘤细胞治疗方法包括自体或同种异体细胞起始材料，以此为原料设计出针对肿瘤的治疗细胞产品。同种异体细胞可以进一步分解为供体或 iPSC 衍生的起始材料。供体衍生的起始材料通常来自健康供体的循环或脐带血，随后收获治疗细胞类型（例如，自然杀伤细胞或 NK 细胞）并在复杂的细胞培养过程中扩增，该过程通常包括多种细胞因子、生长因子、基因工程和饲养细胞，以产生许多细胞剂量。或者，基于 iPSC 的方法通常需要逐步实施多种复杂的细胞培养条件，以驱动细胞通过必要的祖细胞阶段，最终获得预期的免疫效应细胞类型，通常是 NK 细胞。这种方法在产生必要的中间祖细胞方面效率低下，导致 NK 细胞的初始产量低，然后需要饲养细胞驱动的扩增。这种由饲养细胞驱动的扩增会显著降低最终细胞治疗产品的增殖能力，因此需要大量（约 10 亿个细胞）且重复给药，再加上反复的淋巴细胞清除化疗，才能实现必要的植入和暴露，从而产生抗肿瘤效果。当前细胞治疗模式：自体和同种异体方法的临床疗效
DNA甲基化模式维持阿片类药物的母亲
美沙酮维持治疗阿片类药物依赖性母亲是护理标准。与未经治疗的阿片类药物依赖性母亲相比，美沙酮维持阿片类药物（MMOD）母亲的婴儿的结局更好。但是，与非暴露婴儿相比，MMOD母亲的婴儿与较差的结果有关。我们进行了一项试验研究，使用16个学期和近期婴儿的脐带血样本检查了基因组宽的差异DNA甲基化，MMOD和阿片类幼稚的母亲，不包括患有绒毛膜炎的婴儿。在差异> + 2，<−2和p值<0.05的差异下鉴定了152个差异甲基化的基因座。观察到了90个高甲基化基因座（59个注释基因）和62个次甲基化基因座（38个注释基因）。超甲基化和降甲基化的DNA变化涉及多种基因，途径和网络，这些基因，途径和网络可能解释了MMOD母亲婴儿中某些变化。顶级高甲基化和降压基因涉及细胞生长，神经发育，视力和异种生物代谢功能的领域。我们的数据可能解释了关键途径和基因与怀孕中美沙酮暴露中发现的新生儿结局相关的作用。对已识别途径和基因的功能研究可能会改善对机制的理解，并确定干预的领域。