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遗传性糖基磷脂酰肌醇缺乏症的临床和遗传谱
遗传性糖基磷脂酰肌醇缺乏症 (IGD) 是一组罕见的多系统疾病，由糖基磷脂酰肌醇锚定通路 (GPI-AP) 基因的致病变异引起。尽管至少 31 个 GPI-AP 基因中有 24 个与人类神经遗传疾病相关，但先前的报道仅限于单个基因，未考虑 GPI-AP 的整体情况，且自然史数据有限。在这项跨国回顾性观察研究中，我们系统分析了来自 75 个独特家族的 83 名 IGD 患者的分子谱、表型特征和自然史，其中包括 70 名新报告的个体；这是迄今为止最大的单一队列。核心临床特征是发育迟缓或智力障碍（DD/ID，90%）、癫痫发作（83%）、肌张力低下（72%）和运动症状（64%）。预后和生物学意义显著的神经影像学特征包括脑萎缩（75%）、小脑萎缩（60%）、胼胝体异常（57%）和中央被盖束对称性弥散受限（60%）。61例患者有多系统受累，包括胃肠道（66%）、心脏（19%）和肾脏（14%）异常。虽然82%的患者出现畸形特征，但没有一种畸形特征的患病率超过30%，这表明存在显著的表型异质性。所有患者的随访数据均已获得，其中15例在撰写本文时已死亡。癫痫发作时的中位年龄为6个月。携带GPI-AP合成期基因变异的个体，其癫痫发作时间显著短于携带转酰胺酶和重塑期基因变异的个体（P = 0.046）。40例患者患有难治性癫痫。大多数患者（95%）出现言语迟缓或失语，以及运动迟缓（需非救护车辅助）
Tau 靶向抗体疗法：太晚了、错误的表位还是错误的靶标？
参考文献 (1) Golbe, LI 和 Ohman-Strickland, PA 进行性核上性麻痹的临床评定量表。Brain 130, 1552-1565 (2007)。 (2) Dam, T. 等人。单克隆抗 tau 抗体 Gosuranemab 在进行性核上性麻痹中的安全性和有效性：PASSPORT 试验。Nat Medicine X, XX (2021)。 (3) Hoglinger, GU 等人。tilavonemab 在进行性核上性麻痹中的安全性和有效性：一项 2 期随机安慰剂对照试验。Lancet Neurology 20, 182-192 (2021)。 (4) Jadhav, S. 等人。tau 治疗策略概述。Acta Neuropathol Commun. 7, 22 (2019)。 (5) Sopko, R. 等人。 gosuranemab 表征 tau 结合。Neurobiol Dis。146, 105120 (2020)。(6) Yanamandra, K., 等人。抗 tau 抗体可降低不溶性 tau 并减少脑萎缩。Ann Clin Transl Neurol。2, 278-288 (2015)。(7) Kim, B., 等人。Tau 免疫疗法与 FTLD-tau 中的神经胶质反应有关。Acta Neuropathol。doi:10.1007/s00401-021-02318-y。提前在线 (2021)。(8) Jabbari, E., 等人。TRIM11 基因座的变异改变了进行性核上性麻痹表型。Ann Neurol。84, 485-496 (2018)。 (9) Biogen 在阿尔茨海默氏症试验阴性后暂停 Gosuranemab 的治疗。https://www.alzforum.org/news/research-news/biogen-shelves-gosuranemab-after-negative- alzheimers-trial (2021)。(10) Jabbari, E., 等人。进行性核上性麻痹生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。柳叶刀神经病学 20, 107-116 (2021)。(11) Evans LD、Strano A、Campbell A 等人。全基因组 CRISPR 筛选确定 LRRK2 调节的内吞作用是人类神经元摄取细胞外 tau 的主要机制。预印本网址为 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.11.246363v1 (2020)。 （12）Myeku，N.，等人。Tau 驱动的 26S 蛋白酶体损伤和认知功能障碍可能是
Sinaptica科学联合创始人的研究发表在阿尔茨海默氏症研究与治疗上
disease slowing on cognitive & functional endpoints Cambridge, MA – July 09, 2024 – Sinaptica Therapeutics, Inc ., a clinical-stage company leading the development of a new class of personalized neuromodulation therapeutics to treat Alzheimer's (AD) and other neurodegenerative diseases, today announced publication in the journal Alzheimer's Research & Therapy of a study using MRI and FMRI神经影像学分析，以评估使用专有的非侵入性精确治疗后，在治疗后轻度至中度阿尔茨海默氏症患者大脑的结构和连通性变化。基于RTMS-EEG技术（称为“ NDMN”）的默认模式网络的个性化神经调节方法正在由Sinaptica开发。The publication, titled “Macro and micro structural preservation of grey matter integrity after 24 weeks of rTMS in Alzheimer's disease patients: a pilot study ,” a sub-study of a larger randomized Phase 2 trial, showed statistically significant slowing in the rate of grey matter atrophy in the Precuneus, which is a key node of the Default Mode Network (DMN), the primary brain network impacted by Alzheimer's disease.DMN对于情节记忆至关重要，也是与淀粉样蛋白沉积物，灰质损失和功能连通连接相关的最早的大脑区域之一。此外，在连接级别上，治疗增加了prefuneus的功能连通性，并且通过fMRI测量的DMN，但在大脑无关区域（例如运动皮层）中没有提高功能连接性，指出NDMN明确增强了目标网络负责记忆的可能性。除了在宏观水平上保存灰质外，在一个独立组的支持下，牛津大脑诊断的详细微型成像分析还表明，神经调节治疗保留了前囊的微观结构完整性，由盎格鲁（Angler）衡量，由微皮质损害的专有度量衡量，以及与dmn的微生物损害的预量量度。“脑萎缩是阿尔茨海默氏病的直接结果，认知障碍直接与DMN的脑收缩和连接的减少有关。”“这是第一项旨在研究在
基于脑解剖磁共振成像的阿尔茨海默病诊断分类集成模型
摘要：阿尔茨海默病是全球范围内发病率增长最快的疾病之一，会导致脑萎缩。神经影像学揭示了有关大脑解剖结构的大量信息，并能够识别诊断特征。神经影像学中的人工智能 (AI) 有可能显著增强阿尔茨海默病 (AD) 的治疗过程。本研究的目的有两个：(1) 比较现有的机器学习 (ML) 算法对 AD 的分类。(2) 提出一个有效的基于集成的模型并对其进行比较分析。在本研究中，利用在线存储库阿尔茨海默病神经影像学计划 (ADNI) 的数据进行实验，其中包括 2125 张阿尔茨海默病 (n = 975)、轻度认知障碍 (n = 538) 和认知正常 (n = 612) 的神经影像。对于分类，该框架结合了决策树 (DT)、随机森林 (RF)、朴素贝叶斯 (NB) 和 K 最近邻 (K-NN)，以及支持向量机 (SVM) 的一些变体，例如 SVM（RBF 核）、SVM（多项式核）和 SVM（Sigmoid 核），以及梯度提升 (GB)、极端梯度提升 (XGB) 和多层感知器神经网络 (MLP-NN)。之后，提出了一种基于集成的通用内核，其中结合了主从架构以获得更好的性能。所提出的模型是极端梯度提升、决策树和 SVM_Polynomial 核（XGB + DT + SVM）的集成。最后，使用统计技术以及其他 ML 模型进行交叉验证来评估所提出的方法。所提出的集成模型 (XGB + DT + SVM) 的表现优于现有的最先进算法，准确率为 89.77%。所有模型的效率都使用基于网格的调整进行了优化，经过此过程获得的结果显示出显着的改善。具有优化参数的 XGB + DT + SVM 的表现优于所有其他模型，效率为 95.75%。所提出的基于集成的学习方法的含义清楚地表明了与其他 ML 模型相比的最佳结果。这种实验比较分析提高了对上述方法的理解，并增强了它们在阿尔茨海默病早期检测中的范围和意义。
美国创伤中心急诊科的小儿准备就绪：与生存相关的组件的机器学习分析等离子体标志物预测非痴呆受试者淀粉样蛋白，tau，萎缩和认知的变化
目前尚不清楚血浆生物标志物是否可以用作独立的预后工具来预测与早期阿尔茨海默氏病相关的变化。在这项研究中，我们试图通过评估血浆生物标志物是否可以预测非痴呆个体中淀粉样蛋白负荷，tau积累，脑萎缩和认知的变化来解决这个问题。为了实现这一目标，在159名非痴呆个体中确定了159名非痴呆患者，患有Alzheimer病痴呆症患者的159名患者，在159名非痴呆患者中确定了血浆淀粉样蛋白B 42/40（A B 42/40），磷酸化-TAU181，磷酸化-TAU217和神经膜片光。他接受了纵向淀粉样蛋白（18 f- utemetamol）和Tau（18 F-Ro948）PET，结构MRI（T 1-加权）和认知测试。我们的单变量线性混合效应模型表明，血浆生物标志物与成像和认知度量之间存在几种显着关联。但是，当所有生物标志物都包含在相同的多变量线性混合效应模型中时，我们发现，纵向淀粉样蛋白-PET信号的增加是由低基线血浆A B 42/40独立预测的（P = 0.012）（P = 0.012）（P = 0.012），而TAU-PET信号，较差的识别和较差的认知能够独立于5个独立的认知量7 0.004）。这些生物标志物的形成良好或更好，比在CSF中测得的相应生物标志物。此外，他们显示出与使用Youden指数定义的二进制等离子体生物标志物值相似的性能，Youden指数可以更容易在诊所中实施。此外，等离子体A B 42/40和磷酸化-TAU217不能预测非阿尔茨海默氏症神经退行性疾病患者的纵向变化。总而言之，我们的发现表明血浆A B 42/40和磷酸化-TAU217在临床实践，研究和药物开发中可能是未来阿尔茨海默氏病病理学的预后标志物。
血清维生素B12水平对脑容量的影响
引言维生素B12是必不可少的水溶性维生素，参与造血，神经系统功能，胃肠道粘膜连续性的维持以及代谢过程的调节。维生素B12缺乏与胃肠道粘膜，神经系统和精神疾病以及影响红细胞形成的造血性疾病有关。1维生素B12缺乏症的诊断中的主要指标是造血系统的变化。2此外，神经系统疾病通常是最早的，在某些情况下是功能性维生素B12缺乏症的唯一临床表现。3在75％至90％之间具有临床意义的B12缺乏症患者患有神经系统疾病，在大约25％的情况下，这些是B12缺乏症的唯一临床表现。4-6维生素B12的神经学重要性与其在脑发育和功能方面的调节机制密切相关。维生素B12缺乏症会引起几种神经系统症状，包括异常障碍，皮肤麻木，协调障碍和神经传导速度减慢。维生素B12的缺陷，特别是在老年人中，可能会对脑容量产生负面影响。老年人的渐进性脑萎缩与维生素B12缺乏有关。7脑体积与维生素B12之间的关系已被研究，并且已经提出了重要的发现。低水平的维生素B12与大脑体积降低的速率显着相关。较低的大脑体积已与较低的维生素B12和全丙糖蛋白的水平以及较高水平的总同型半胱氨酸和甲基丙二酰酸的水平联系在一起。8维生素B12和总同型半胱氨酸水平与老年人的脑老化有关。它强调了需要随机进行临床试验，以确定补充维生素B12是否对于减慢脑老化至关重要。9脑体积与维生素B12之间的可能相关性对于保留老年人的认知功能至关重要。但是，应该指出的是，现有文献中有不同的发现。在一项不同的研究中，DTI揭示了维生素B12缺乏的患者的白质区域的微结构改变，尽管常规MR成像没有异常。10我们的研究的目标是彻底研究维生素B12水平与大脑体积之间的联系。大脑容量与维生素B12水平之间的相关性是复杂的和多维的。低B12水平可能会对大脑体积产生负面影响。但是，这种作用的确切机制和临床意义尚不清楚。
大脑年龄与记忆诊所患者的痴呆症的进展有关
背景：早期发现痴呆症风险的生物标志物对更好的疾病监测和靶向干预措施有希望。然而，大多数生物标志物研究，尤其是在神经影像中，已经分析了无合并性，错误的转介，禁忌症和狭窄的社会人口统计学库的“清洁”研究小组。这种偏见意味着神经影像样本通常对痴呆症风险的目标人群不具有代表性（例如，人们称为记忆诊所），将这些研究的概括限制在现实世界中的临床环境中。为了促进从研究到诊所的更好翻译，保证更代表痴呆症患者组的数据集。方法：我们分析了T1加权的MRI扫描，来自转介给英国记忆诊所服务的患者（n = 1140; 60.2％女性和平均[SD]年龄为70.0 [10.8]年）以衍生为“脑龄”。大脑年龄是基于结构性神经影像学的定量分析，在很大程度上反映了脑萎缩，这是与年龄相关的脑健康指数。大脑预测的年龄差异（脑帕）被计算为脑年龄减去年代年龄。我们确定了哪些患者在神经成像评估后三个月至7.8年之间使用与电子健康记录的联系在三个月至7.8年之间发展痴呆症。结果：使用COX回归的生存分析表明，每头脑pad年的痴呆症风险增加了3％（危险比[95％CI] = 1.03 [1.02,1.04]，P <0.0001），对基线年龄进行调整，年龄2，年龄2，年龄，性别，MINI心理检查（MMSE）评分和归一化的大脑体积。在敏感性分析中，当静态时间至少3年时，脑部帕德仍然很重要（危险比[95％CI] = 1.06 [1.02，1.09]，P = 0.0006），或基线MMSE MMSE得分≥27（危险比[95％CI] = 1.03 [1.03 [1.03 [1.03 [1.01,11，1.01，1.05]）。结论：老年大脑的记忆诊所患者更有可能接受随后的痴呆症诊断。可能会在初始记忆诊所评估中有助于决策，以改善痴呆症的早期发现。即使神经影像学评估在诊断前超过3年，并且当认知功能没有明显损害时，脑时代仍然被证明是有益的。这些现实世界中的结果支持在记忆诊所中使用定量神经成像生物标志物（如脑时代）。
CSF中的 NFL浓度是衰老和亨廷顿氏病神经退行性率的定量标记：基于半机械模型的分析 自动化核图分析，用于早期检测遗传和神经退行性疾病：一种混合机器学习方法 社论：海拔梯度的土壤微生物 用延迟差分分析解码想象的语音 线粒体展开的蛋白质反应（UPRMT） 免疫的概述和单臂荟萃分析 - trail及其心脏疾病的受体
脑脊液（CSF）和血浆中神经素制轻链（NFL）的浓度已成为许多神经退行性疾病的关键生物标志物，包括亨廷顿氏病（HD）。然而，CSF中NFL浓度的动力学与神经变性（全脑萎缩）的时间顺序之间的关系尚未以定量和机械的方式描述。在这里，我们提出了一种新型的半机械模型，该模型假定进入CSF的NFL量对应于受损神经元释放的NFL量，其退化导致大脑体积的减少。在数学术语中，该模型以脑组织的NFL浓度，整个大脑体积的变化率和CSF流量率表示了CSF的NFL浓度。为了测试我们的模型，我们使用了非线性混合效应方法来分析HD-CSF研究的NFL和大脑量数据，这是对具有前命中率HD，明显HD和健康对照的个体的24个月前瞻性研究。从MRI获得的整个大脑体积的时间顺序以二阶多项式在经验上表示，从中计算出其变化速率。CSF流量率是从最近的文献数据中获取的。 通过估计脑组织中的NFL浓度，该模型成功地描述了HD受试者和健康对照中CSF中NFL浓度的时间顺序。 此外，大脑中NFL浓度的模型衍生的估计值与最近的直接实验测量非常吻合。 讨论了我们的半机械NFL模型在其他神经退行性疾病中的应用。CSF流量率是从最近的文献数据中获取的。通过估计脑组织中的NFL浓度，该模型成功地描述了HD受试者和健康对照中CSF中NFL浓度的时间顺序。此外，大脑中NFL浓度的模型衍生的估计值与最近的直接实验测量非常吻合。讨论了我们的半机械NFL模型在其他神经退行性疾病中的应用。我们模型与NFL和脑量数据的一致性表明，CSF中的NFL浓度反映了神经变性的速率而不是范围，而NFL浓度随时间的增加是衡量与老化和HD相关的神经变性速率加速的量度。对于HD受试者，发现加速度的程度显着增加，其HTT基因上的CAG重复次数。对于HD受试者，发现加速度的程度显着增加，其HTT基因上的CAG重复次数。
UC旧金山先前出版的作品
肌萎缩性的侧面硬化症和额颞痴呆是重叠的疾病，其中MRI在症状发作之前揭示了脑结构变化。概括临床前模型中的这些变化将有助于提高我们对早期疾病中区域选择性脑萎缩的分子原因的理解。因此，使用MRI，我们研究了肌萎缩性侧索硬化 - 颞叶痴呆的TDP-43 Q331K敲入小鼠模型的翻译潜力。我们在TDP-43 Q331K敲入小鼠的体内MRI中进行了体内MRI。为验尸后脑组织分析选择了显着体积变化的区域。进行了体内计算机断层扫描以研究颅骨形状。白蛋白神经元密度在霉菌肌营养性侧索硬化皮质中进行了定量。成年突变体显示出实质量减少，以使肌萎缩性侧索硬化 - 佛罗内特颞痴呆的方式影响额叶和内嗅皮层。皮质下，小脑和脑干区域也与C9orf72突变前突变的观察结果一致，这是肌萎缩性侧面硬化症和额叶痴呆症的最常见遗传原因。在海马的齿状回中也观察到体积损失，以及心室增大。免疫组织化学显示，作为突变小鼠MRI变化的潜在细胞相关性，白蛋白酶中间神经元降低。相比之下，即使在没有大脑体积损失的情况下，小胶质细胞也处于疾病激活状态。在齿状回中发现了未成熟神经元的降低，表明成人神经发生受损，而p14突变小鼠中白细胞蛋白间神经元的稀少表明TDP-43 Q331K扰乱了神经脱落。计算机断层扫描成像显示突变体的头骨形态发生了变化，进一步表明TDP-43 Q331K在发育中的作用。最后，对人类后大脑的分析证实了在零星肌萎缩性侧面硬化症和肌萎缩性侧面硬化症中与C9orf72突变有关的零星肌营养性侧面硬化症和肌萎缩性侧面硬化症中的细胞蛋白酶中间神经元的匮乏。在人肌萎缩性的侧面硬化症中看到的区域大脑MRI变化在小鼠的TDP-43 Q331K敲击中被概括为小鼠。通过将体内成像与靶向组织学结合，我们可以揭示人类疾病中选择性大脑脆弱性的细胞和分子过程。以及有助于了解疾病的最早原因，我们的MRI和组织学标志物对于评估TDP-43 Q331K敲击小鼠的假定疗法的有效性将很有价值。
血清维生素 B12 水平对脑容量的影响
引言维生素 B12 是一种必需的水溶性维生素，参与造血、神经系统功能、维持胃肠道粘膜连续性和调节代谢过程。维生素 B12 缺乏与胃肠道粘膜上皮改变、神经和精神疾病以及影响红细胞形成的造血疾病有关。1 诊断维生素 B12 缺乏症的主要指标是造血系统的变化。2 此外，神经系统疾病通常是功能性维生素 B12 缺乏症最早的临床表现，在某些情况下是唯一的临床表现。3 75% 至 90% 的临床显著维生素 B12 缺乏症患者患有神经系统疾病，在大约 25% 的病例中，这些是维生素 B12 缺乏症的唯一临床表现。4-6 维生素 B12 的神经学重要性与其对大脑发育和功能的调节机制密切相关。维生素 B12 缺乏可引起多种神经症状，包括感觉异常、皮肤麻木、协调性受损以及神经传导速度减慢。维生素 B12 缺乏，尤其是在老年人中，会对脑容量产生负面影响。老年人的进行性脑萎缩与维生素 B12 缺乏有关。7 人们对脑容量和维生素 B12 之间的关系进行了研究，并取得了重大发现。研究发现，维生素 B12 含量低与脑容量减少的速度显著相关。脑容量较低与维生素 B12 和全转钴胺素含量较低以及总同型半胱氨酸和甲基丙二酸含量较高有关。8 据说维生素 B12 和总同型半胱氨酸水平与老年人脑衰老加速有关。这凸显了进行随机临床试验的必要性，以确定补充维生素 B12 是否对减缓脑衰老至关重要。 9 脑容量和维生素 B12 之间可能存在的相关性对于保持老年人的认知功能可能至关重要。但值得注意的是，现有文献中存在不同的发现。在另一项研究中，DTI 显示维生素 B12 缺乏患者的白质区域发生了微结构改变，但常规 MRI 成像未发现任何异常。10 我们的研究目的是彻底调查维生素 B12 水平与脑容量之间的联系。脑容量和维生素 B12 水平之间的相关性是复杂且多维的。根据目前的研究表明，低 B12 水平可能会对脑容量产生负面影响；然而，这种影响的确切机制和临床意义尚不清楚。