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World File Search System膜蛋白
2024 年 12 月 11 日星期三
11:00 12:30 会议 1：肿瘤免疫学与免疫治疗 会议室：Rotonde 主席：Noel de Miranda (LUMC) 和 Nicky Beelen (MUMC+) 11:00 11:30 从非常规癌症类型中获得的免疫学见解：揭示替代机制 Noel de Miranda (LUMC) 11:30 11:45 四跨膜蛋白 CD37 对 B 细胞淋巴瘤中白细胞介素 6 受体纳米结构域的调控 Harry Warner (RUG) 11:45 12:00 针对急性髓系白血病中源自突变核磷蛋白-1 的 hla i 类新抗原的 T 细胞受体工程化 t 细胞 Georgia Koutsoumpli (LUMC) 12:00 12:15 为神经胶质瘢痕而编程的生殖细胞肿瘤细胞和免疫反应性小胶质细胞表征了 IDH 突变体中的 T 细胞遏制星形细胞瘤 Levi van Hijfte (Erasmus MC) 12:15 12:30 CRISPR-cas9 基因工程用于精确整合 T 细胞受体，促进多靶点 T 细胞疗法的产生 Renate Hagedoorn (LUMC)
AUSBI讲座
计算蛋白设计正在成为一种有力的工具，可以使用新颖或增强的功能创建酶，这些功能是无法使用传统方法（例如理性工程和定向进化）来实现的。但是，迄今为止，大多数设计的蛋白质由结构上简单的拓扑组成，远非自然界中采样的复杂性。为了克服这一限制，我们开发了一条基于深度学习的管道，利用Alphafold2的难以置信的精度来设计具有复杂自然蛋白质拓扑和高实验成功率的蛋白质。我们将方法应用于膜蛋白（例如GPCR和Claudins）的可溶性类似物的设计。我们证明我们的可溶性类似物是高度稳定的，在结构上是准确的，并且能够支持溶液中抗体或G蛋白结合的天然表位。然后，我们将管道的功能扩展到高度特异性蛋白质粘合剂的设计。现在，我们能够针对具有前所未有的实验成功率设计粘合剂，例如PD-L1或CD45，以及更具挑战性的靶标，例如CRISPR-CAS核酸酶，Argonautes和常见过敏原。这些进步为具有复杂功能以及在研究，生物技术和疗法中的复杂功能和潜在应用的蛋白质精确设计铺平了道路。
免疫学教授罗伯特·里亚（Robert Ria）
肿瘤抗原•肿瘤抗原是被认为在癌细胞和胎儿而不是成人组织中以高水平表达的蛋白质的名称。•但是，他们在成年人中的表达不限于肿瘤，而是在各种炎症条件下的组织和循环中增加，即使在正常成人组织中，抗原也少量发现。•CEA（CD66）是一种高度糖基化的膜蛋白，可作为细胞间粘附分子。高CEA表达通常仅限于在妊娠前两个三体中肠道，胰腺和肝脏中的细胞。•在结肠，胰腺，胃和乳腺癌的许多癌中，其表达升高，这些患者的表达也增加了。•但是，在非肿瘤性疾病的情况下，例如肠道或肝脏的慢性炎症状况，血清CEA可以升高，因此临床实用性有限。•AFP是一种循环糖蛋白，通常由蛋黄和肝脏在胎儿生命中分泌并分泌。•胎儿血清浓度可以高达2至3 mg/ml，但成年人的血清浓度很低。•肝细胞癌，生殖细胞肿瘤以及偶尔胃癌和胰腺癌的患者可以升高AFP的血清水平。•血清AFP水平升高有时用作治疗后晚期肝或生殖细胞肿瘤或这些肿瘤复发的指标。
ADAM9 MGC028
简介：抗体-药物偶联物 (ADC) 旨在通过将强效细胞毒性药物与单克隆抗体 (mAb) 连接以选择性地将细胞毒性有效载荷递送至肿瘤细胞来增加强效细胞毒性药物的治疗窗口。ADC 的有效性和安全性取决于 mAb 特异性和所用的连接体-有效载荷。几种使用微管抑制剂有效载荷的已获批 ADC 受到临床前和患者中观察到的眼部不良事件的影响。最近出现了一类结合拓扑异构酶 1 抑制剂 (TOP1i) 的连接体-有效载荷，作为基于微管蛋白抑制剂的 ADC 的有效替代品。迄今为止，TOP1i ADC 尚未与微管抑制剂有效载荷所见的剂量限制性眼部毒性相关。我们在此报告了一种 ADAM9（解整合素和金属蛋白酶结构域 9）靶向 ADC 的临床前开发，该 ADC 结合了一种新型聚糖连接的 TOP1i。 ADAM9 是 ADAM 家族多功能 1 型跨膜蛋白的成员，在肿瘤发生和癌症进展中发挥作用，并在多种癌症中过度表达，使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。
使用透明的光电神经元阵列宽带非线性调制
抗淀粉样蛋白疗法，包括lecanemab，是阿尔茨海默氏病（AD）的新紧急治疗方法，其重点是从大脑中去除淀粉样蛋白β。AD具有复杂的病理生理学，其特征在于突触失调和淀粉样蛋白β的斑块和含有神经原纤维缠结的斑块的存在[1]。淀粉样蛋白Aβ肽是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的切割形成的，即神经元突触中的跨膜蛋白，通过β泌尿蛋白酶和γ泌尿酶[1，2]形成。随后将其分泌为Aβ单体进入细胞外空间，该空间具有聚集的偏见，形成可溶性低聚物，原纤维，然后形成斑块[1，3]。Aβ清除率部分通过载脂蛋白E（APOE）进行了调节，该载脂蛋白E（APOE）由APOE基因编码[4，5]。apoE具有三个不同的等位基因的多态性，它们编码三个同工型：E2，E3和E4。APOE4等位基因的存在与基因剂量依赖性AD风险和更早的发作有关，并且发现APOE4的存在与Aβ的清除较慢有关，因此，APOE3和APOE3，然后是APOE2的较早和更高的Aβ积累[4，5]。
736064.pdf
额颞叶痴呆 (FTD) 是第二大最常见的早发性痴呆类型，高达 40% 的病例为家族性病例。患者体内发生突变的基因之一是 CHMP2B，它编码一种复合物中的蛋白质，该复合物对晚期内体成熟至关重要，而晚期内体成熟是通过内溶酶体系统回收膜蛋白的重要过程。在这里，我们利用基因组编辑生成了 CHMP2B 突变的人类胚胎干细胞系，目的是创建人类体外 FTD 疾病模型。到目前为止，大多数研究都集中在神经元改变上；然而，我们提出了一种新的共培养系统，其中神经元和星形胶质细胞由人类胚胎干细胞独立生成并在共培养中结合。通过这种方法，我们发现了 FTD 星形胶质细胞内溶酶体系统的改变、星形胶质细胞吸收和响应谷氨酸的能力更强、神经网络过度活跃以及过度同步。总体而言，我们的数据表明星形胶质细胞的改变先于神经元损伤，并可能触发神经元网络的变化，表明星形胶质细胞在疾病发展中的重要而特殊的作用。
大脑通讯
额颞叶痴呆 (FTD) 是第二大最常见的早发性痴呆类型，高达 40% 的病例为家族性病例。患者体内发生突变的基因之一是 CHMP2B，它编码一种复合物中的蛋白质，该复合物对晚期内体成熟至关重要，而晚期内体成熟是通过内溶酶体系统回收膜蛋白的重要过程。在这里，我们利用基因组编辑生成了 CHMP2B 突变的人类胚胎干细胞系，目的是创建人类体外 FTD 疾病模型。到目前为止，大多数研究都集中在神经元改变上；然而，我们提出了一种新的共培养系统，其中神经元和星形胶质细胞由人类胚胎干细胞独立生成并在共培养中结合。通过这种方法，我们发现了 FTD 星形胶质细胞内溶酶体系统的改变、星形胶质细胞吸收和响应谷氨酸的能力更强、神经网络过度活跃以及过度同步。总体而言，我们的数据表明星形胶质细胞的改变先于神经元损伤，并可能触发神经元网络的变化，表明星形胶质细胞在疾病发展中的重要而特殊的作用。
应用 CRISPR-Cas9 系统研究药物输送的生物屏障
摘要：近年来，序列特异性成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）-CRISPR 相关（Cas）系统已广泛应用于各种细胞类型和生物体的基因组编辑。最发达和最广泛使用的 CRISPR-Cas 系统 CRISPR-Cas9 已从原理验证研究中受益，以更好地了解与药物吸收和处置相关的基因的功能。基因组规模的 CRISPR-Cas9 敲除（KO）筛选研究还有助于鉴定新基因，这些基因的缺失会改变药物跨生物膜的渗透性，从而调节药物的功效和安全性。与传统的异质表达模型或其他基因组编辑技术相比，CRISPR-Cas9 基因操作技术具有显著的优势，包括设计简便、成本低、更高的靶向 DNA 切割活性和多路复用能力，这使得更准确、更有效地研究膜蛋白与药物之间的相互作用成为可能。然而，CRISPR-Cas9 基因编辑的许多机制问题和挑战尚未解决，从脱靶效应到大规模基因改变。本综述将介绍 CRISPR-Cas9 在哺乳动物基因组编辑中的机制，以及 CRISPR-Cas9 在研究药物递送障碍方面的应用。
基于机器学习的化学蛋白质组学方法，用于识别复杂蛋白质组中的药物靶标和结合位点
化学蛋白质组学是表征药物作用方式的关键技术，因为它可以直接识别生物活性化合物的蛋白质靶点，并有助于开发优化的小分子化合物。目前的方法无法识别化合物的蛋白质靶点，也无法在未事先标记或修改的情况下检测配体和蛋白质靶点之间的相互作用表面。为了解决这一限制，我们在此开发了 LiP-Quant，这是一种基于有限蛋白水解与质谱相结合的药物靶点反卷积流程，可跨物种（包括人类细胞）工作。我们使用机器学习来辨别指示药物结合的特征，并将它们整合成一个分数，以识别小分子的蛋白质靶点并估算它们的结合位点。我们展示了跨化合物类别的药物靶点识别，包括靶向激酶、磷酸酶和膜蛋白的药物。 LiP-Quant 估计整个细胞裂解物中化合物结合位点的半最大有效浓度，正确区分药物与同源蛋白质的结合，并识别杀菌剂研究化合物迄今为止未知的目标。
复杂生物分子组件的简单合成：结构生物学中的小麦生殖细胞蛋白表达
无细胞的蛋白质合成（CFP）系统随着基础研究，应用科学和产品开发的通用工具而变得越来越重要，并随着其应用而出现的新技术。使用CFP的合成生物学领域取得了巨大进展，以开发用于技术应用和治疗的新蛋白质。从可用的CFPS系统中，无小麦生殖细胞蛋白质合成（WG-CFP）与使用真核核糖体的最高产量合并，这使其成为合成复杂真核蛋白质（包括蛋白质复合物和膜蛋白）的绝佳方法。将翻译反应与其他细胞过程分开，CFP提供了一种灵活的手段，以适应蛋白质需求的翻译反应。对这种有效，易于使用的快速蛋白质表达系统的需求很大，它们在驱动生化和结构生物学研究方面最适合蛋白质需求。我们在这里总结了小麦细菌系统的一般工作流，该过程提供了文献中的例子，以及用于我们自己的结构生物学研究的应用。通过这篇综述，我们希望强调快速发展且通用性的CFPS系统的巨大潜力，从而使它们更广泛地用作常见工具，以重组准备特别具有挑战性的重组真核蛋白。