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将脂质纳米粒子靶向血脑屏障以改善急性缺血性中风
有效地将 mRNA 或小分子药物递送到大脑是治疗急性缺血性中风 (AIS) 的重大挑战。为了解决这个问题，我们开发了靶向纳米药物来增加受伤大脑血脑屏障 (BBB) 内皮细胞中的药物浓度。缺血性中风期间的炎症会导致神经元持续死亡和梗塞体积增加。为了实现向发炎的 BBB 的靶向递送，我们将脂质纳米载体 (NC) 与可结合在 BBB 处表达的细胞粘附分子的抗体结合。在短暂性大脑中动脉闭塞小鼠模型中，靶向血管细胞粘附分子-1 (VCAM) 的 NC 实现了最高水平的脑递送，比非靶向 NC 高出近两个数量级。含有编码荧光素酶 mRNA 和 Cre 重组酶的 VCAM 靶向脂质纳米颗粒在缺血性脑组织中表现出选择性表达。缺血性中风后静脉注射抗炎药物，只有当它们被封装在 VCAM 靶向 NC 中时，才能使脑梗塞体积减少 62%（白细胞介素 10 mRNA）或 35%（地塞米松）。因此，VCAM 靶向脂质 NC 代表了一种新的平台，可在受损的半暗带血脑屏障内高度浓缩药物，从而改善 AIS。
6-ABBS-2023-500_xml-家庭1..11
抽象的癌症 - 预后差的相关死亡的重要原因是肺腺癌（LUAD）。kif5a是驱动蛋白超家族的关键成员，与恶性肿瘤的耐药性有关。这项工作的目的是在luad细胞中对多西他赛（DTX）抗性中KIF5A的机理进行验证。生物信息学分析的结果，QRT -PCR和Western印迹分析表明，与糖酵解途径有关的KIF5A在LUAD中高度表达，并且与糖酵解 - 相关基因呈正相关。我们进一步验证了KIF5A的沉默抑制LUAD细胞中DTX耐药性，糖酵解和乳酸的产生，通过细胞计数套件-8（CCK -8）-8（CCK -8），流式细胞仪，Seahorse XFE 96，乳酸和葡萄糖分析。从机械上讲，KIF5A促进了LUAD中的DTX耐药性，并且在添加LDHA抑制剂后会减弱这种效果。染色质免疫沉淀和双重 - 荧光素酶报道器分析表明，FOXP3转录在激活KIF5A。FOXP3的敲低可减少乳酸产生并增强luad中的DTX敏感性，该灵敏度在同时过表达KIF5A时恢复。我们的发现表明，FOXP3通过通过KIF5A水平的上调增强乳酸产生来增加LUAD细胞中的DTX耐药性。总而言之，我们的研究为提高LUAD的化学敏感性提供了一个新的治疗靶标。
识别高度表达的基因和有效的核心...
摘要。具有特定转录活性的有效启动子在调节外源基因表达中起着显着的作用。对骨骼肌的有效启动子对骨骼肌肉的高表达能力。这对于通过结合基因编辑和传统繁殖技术的有针对性改善牲畜肉质的质量非常重要。To identify efficient promoters specific to the skeletal muscles of buffalo, in the present study, a total of 14 genes, CACNG1 , LRRC30 , CACNG6 , MYOG , VGLL2 , MYOD1 , KCNA7 , DUPD1 , PRR32 , LBX1 , IGFN1 , ACTN3 , PITX3 , and MURC , were firstly基于高通量测序数据筛选为骨骼肌肉特异性表达的基因。通过定量逆转录聚合酶链反应（RT-QPCR），在其中只有两个基因（即vgll2和cacng1）被鉴定为在buffalo的骨骼肌中特异性和有效表达。然后，通过双重荧光素酶报告基因检测系统在小鼠C2C12细胞和水牛骨骼肌细胞中评估了VGLL2和CACNG1上游推定的启动子区域的不同截短片段的转录活性。结果，VGLL2和CACNG1的核心启动子均被鉴定为在骨骼肌组织中具有特定和有效的转录活性，而VGLL2核心启动子的转录活性更为有效。这些结果为水牛和其他牲畜动物的肉质质量有针对性改善提供了重要的信息。
SLAS发现
巨噬细胞感染增强剂（MIP）蛋白属于免疫蛋白超家族。这类enzemes催化了含脯氨酸肽键的顺式和反式配置之间的互连。MIP已被证明对于多种致病性微生物的毒力很重要，其中包括革兰氏阴性细菌burkholderia pseudomallei。源自天然产物雷帕霉素的小分子缺乏免疫抑制诱导的部分，抑制了MIP的肽基 - 蛋白基蛋白CIS-反式异构酶（PPI-ASE）活性，并导致病原体负荷降低体外。在这里，建立了荧光偏振分析（FPA），以实现BPMIP抑制剂的筛选和有效发展。荧光探针，该探针源自先前用荧光素标记的旧MIP抑制剂。该探针在BPMIP中显示出适度的功能，并启用了适合筛选具有中等至高通量（Z因子〜0.89）的大型化合物文库的高度鲁棒的FPA，以识别有效的新抑制剂。FPA结果与蛋白酶耦合PPIASE分析的数据一致。对探针结合的温度依赖性的分析表明，BPMIP的配体结合是由焓而不是熵效应驱动的。这对使用低温动力学测定有很大的影响。
CRISPR/... 敲除 lncRNA XLOC_005950 的影响
摘要：癌细胞通过糖酵解利用葡萄糖维持肿瘤细胞增殖。然而，长链非编码RNA（lncRNA）对骨肉瘤（OS）细胞糖酵解的影响尚不清楚。本研究旨在探讨lncRNA XLOC_005950/hsa‑microRNA (miR)‑542‑3p/磷酸果糖激酶肌肉（PFKM）轴在OS进展中对葡萄糖代谢、细胞增殖和凋亡的调节作用。通过逆转录定量PCR分析检测OS组织和细胞中lncRNA XLOC_005950、hsa‑miR‑542‑3p和PFKM的表达。利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除MG63细胞中的lncRNA XLOC_005950表达。通过Cell Counting Kit-8实验、流式细胞术、PFKM活性、葡萄糖和乳酸含量测定，探讨lncRNA XLOC_005950敲除和hsa-miR-542-3p过表达对OS细胞表型的影响。通过双荧光素酶报告基因检测，验证lncRNA XLOC_005950、hsa-miR-542-3p与PFKM的靶向关联。结果表明，lncRNA XLOC_005950在OS组织和细胞中的表达上调。功能实验表明，lncRNA XLOC_005950敲除降低了PFKM活性，降低了细胞内葡萄糖和乳酸含量，抑制了细胞增殖，增加了OS细胞的凋亡。此外，lncRNA XLOC_005950敲除
低频振动和皮肤应变对 PVA/PVP 可溶解微针插入力学和药物扩散的影响
微针 (MN) 为提高透皮给药和诊断的有效性提供了一种有希望的解决方案。然而，大规模制造、部分 MN 渗透和不受控制的药物输送等挑战限制了该技术的有效性。为了克服这些挑战，当前的研究检查了皮肤应变和振动对 MN 插入和药物输送的影响。开发了一种新型多功能冲击涂抹器，用于改善皮肤插入，该涂抹器结合了皮肤拉伸、偏心旋转质量 (ERM) 和线性谐振致动器 (LRA) 微振动功能。此外，使用双光子聚合 (TPP) 和软压花工艺开发了一种用于溶解微针贴片 (DMNP) 的可扩展复制方法。当使用不同频率的 ERM 和 LRA 微振动应用时，DMNP 用于评估模型药物荧光素钠盐 (FSS) 的扩散和浓度。此外，还提出了一种新的计算机模拟方法，将微纳植入多层超弹性皮肤模型，并结合皮肤应变和振动效应。结果表明，施加皮肤应变和振动可降低微纳植入所需的力，并增强药物在皮肤中的溶解和扩散深度，从而提高微纳装置的药物渗透性和有效性。
鸡肉mir-126-5p通过靶向traf3
抽象的先天免疫在防止病原微生物的侵袭中起着至关重要的作用。然而，先天免疫是一把双刃剑，其过度激活对免疫稳态有害，甚至导致受感染宿主的“细胞因子风暴”。宿主开发了一系列负调节机制，以衡量免疫反应。在这里，我们报告了由miRNA介导的鸡肉先天免疫的负调节机制。在GEO数据库中，我们发现MiR-126-5p在感染RNA病毒感染的鸡中明显上调。然后，通过细胞模型和体内检测进一步显示了RNA病毒对miR-126-5p的上调。miR-126-5p的过表达显着抑制了由RNA病毒诱导的干扰素和炎性细胞因子相关基因的表达。miR-126-5p表达敲低后，取得了相反的结果。生物信息学分析确定TRAF3是miR-126-5p的候选靶基因。在实验上，miR-126-5p可以靶向TRAF3，如miR-126-5p对TRAF3内源性表达的影响以及TRAF3 3'UTR驱动的荧光素酶报道器测定法。此外，我们证明了miR-126-5p通过通过共表达测定法阻断MAVS-TRAF3-TBK1轴来负调节的先天免疫性。总体而言，我们的结果表明，miR-126-5p参与了鸡肉先天免疫的负调节，这可能有助于维持免疫平衡。关键字：鸡肉，mir-126-5p，traf3，RNA病毒，先天免疫
第 28 届国际抗病毒研究会议（ICAR...
丙型肝炎病毒 (HCV) 是黄病毒科中的单链 (ss) RNA 丙型肝炎病毒。目前的 HCV 治疗存在持续病毒应答率不足、耐药性快速出现等问题，特别是对于感染基因型 1 HCV 的患者。（1,2）我们合成了新的吡唑酰胺衍生物 (3) 作为抗丙型肝炎病毒药物，并研究了抑制机制（图 1）。活性最高的化合物抑制 Huh 5-2 细胞中的亚基因组 HCV 复制子 1b，EC50 为 6.7 μM，对 HCV 1b 的选择性指数为 23。命中化合物 1 不靶向 HCV NS5B 或 HCV IRES 介导的翻译；对 1 的抗 HCV 活性机制的评估表明，它抑制了 HCV 诱导的 COX-2 mRNA 和蛋白质表达，在 COX-2 启动子连接的荧光素酶报告基因检测中的 IC50 为 3.2 μM。我们的数据表明，吡唑酰胺衍生物通过在转录和翻译水平上靶向 COX-2 而充当抗 HCV 药物。这些结果为这种新型化学类 HCV 抑制剂的命中优化提供了强有力的基础。（1）Tan, SL, Pause, A. 等人。Nat. Rev. Drug. Disc. 2002, 1, 867-881。（2）Barreca, ML, Manfroni, G. 等人。J. Med. Chem. 2013, 56, 2270-2282。（3）Manvar, D., Pelliccia, S. 等人。Eur. J. Med. Chem. 2015，90，497-506
搜索与tick相关的，像bronnoya一样的病毒溢出到绵羊
摘要：tick传播疾病是欧洲许多媒介传播疾病的原因。最近，在许多壁虱物种中发现了属于Bunyavirales的新病毒家族的新型病毒。在这项研究中，我们使用元文字组学来检测与从罗马尼亚和法国收集的ixodes相关的新病毒，包括新的病毒。在这些区域第一次鉴定出与野马病毒相关的类似Bunyavirus的病毒。它提供了高水平的氨基酸保护，并在挪威和克罗地亚的I. ricinus tick中鉴定出与野马相关的病毒以及2014年从日本的tick细胞系中分离出的ixodes capapularis bunyvarus。系统发育分析表明，Bronnoya病毒的子层与几个Bunyavirales家族不同，这表明它可以在该顺序内构成一个新的家族。为了确定Bronnoya病毒是否可以构成新型的tick传播arboviruse，这是一种用于检测罗马尼亚野马病毒病毒糖蛋白中抗体的荧光素酶免疫沉淀测定法，用于从暴露于滴答滴答的小反刍动物中筛选出血清中的血清。未检测到阳性血清，表明该病毒可能无法感染小型反刍动物。这项研究代表了对哺乳动物感染的首次血清学研究，这是bronnoya样病毒的第一步，也是鉴定出tick传播arbovirus的潜在新出现的第一步。
cripto由miR-1a-3p靶向在心脏发育的小鼠模型中
摘要：在心脏分化期间，许多因素有助于心脏的发展。了解心脏发展的分子机制将有助于打击心血管疾病，这是全球发病率和死亡率的主要原因之一。在主要机制中，我们确实找到了Cripto。cripto。同时，现在已经知道心脏信号通路与包括miR-1在内的肌瘤的表达密切相关。此miR-1是肌肉特异的mir之一； miR-1的异常表达在心脏疾病中起着至关重要的作用。鉴于这种情况，我们的研究旨在评估心脏发育过程中Cripto和miR-1之间的反相关性。我们分别以胚胎体（EB）为代表的心脏体外模型和胚胎癌细胞系分别源自小鼠（P19细胞）的胚胎衍生的明星赛瘤。首先，通过荧光素酶测定，我们证明了Cripto是miR-1的靶标。按照这一结果，我们观察到，随着分化的数量的增加，十字形基因表达降低，而miR-1的水平也会增加。此外，在p19细胞中使miR-1沉默后，十字准则表达增加。在分化后细胞中用眼镜蛇心脏毒素（CTX）诱导损伤，我们注意到miR-1表达降低并增加了十字形。最后，在小鼠心脏活检中，我们通过监测基因表达观察到右心室和左心室中Cripto和miR-1的分布。这些结果使我们能够检测miR-1和Cripto之间的反相关性，这可能代表了鉴定新疗法的新药理靶标。