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World File Search System药物筛选
使用人类癌细胞的深度学习模型预测药物反应和协同作用
大多数进入临床试验的药物都失败了，这通常与对药物反应机制的理解不完全有关。机器学习技术在更好地预测药物反应方面有着巨大的希望，但由于缺乏可解释性以及专注于单一疗法，大多数技术尚未进入临床实践。我们通过开发 DrugCell 来应对这些挑战，这是一种可解释的人类癌细胞深度学习模型，该模型基于 1,235 个肿瘤细胞系对 684 种药物的反应进行训练。肿瘤基因型会诱导细胞子系统中的状态，这些状态与药物结构相结合，以预测对治疗的反应，同时学习药物反应背后的生物学机制。DrugCell 的预测在细胞系中是准确的，并且还会对临床结果进行分层。对 DrugCell 机制的分析直接导致协同药物组合的设计，我们通过组合 CRISPR、体外药物筛选和患者来源的异种移植系统地验证了这些组合。DrugCell 为构建预测医学的可解释模型提供了蓝图。
使用人类癌细胞的深度学习模型预测药物反应和协同作用
大多数进入临床试验的药物都失败了，这通常与对药物反应机制的理解不完全有关。机器学习技术在更好地预测药物反应方面有着巨大的希望，但由于缺乏可解释性以及专注于单一疗法，大多数技术尚未进入临床实践。我们通过开发 DrugCell 来应对这些挑战，这是一种可解释的人类癌细胞深度学习模型，该模型基于 1,235 个肿瘤细胞系对 684 种药物的反应进行训练。肿瘤基因型会诱导细胞子系统中的状态，这些状态与药物结构相结合，以预测对治疗的反应，同时学习药物反应背后的生物学机制。DrugCell 的预测在细胞系中是准确的，并且还会对临床结果进行分层。对 DrugCell 机制的分析直接导致协同药物组合的设计，我们通过组合 CRISPR、体外药物筛选和患者来源的异种移植系统地验证了这些组合。DrugCell 为构建预测医学的可解释模型提供了蓝图。
临床研究培训研究员博士项目2025
Leveraging the vulnerability of pleural mesothelioma to impaired protein folding homeostasis Principal Supervisor's name : Prof Stefan Marciniak Principal Supervisor's email address: sjm20@cam.ac.uk CRUK CC Research theme: Thoracic Cancer Programme Department for student registration: CIMR / Medicine Department or institute where research will take place: CIMR / Medicine Co-supervisor's name: Robert C Rintoul Co-Supervisor教授的电子邮件：Robert.rintoul@nhs.net研究生方案：临床研究培训研究员（3年博士学位）博士学位项目大纲：胸膜间皮瘤是一种快速渐进的无效癌症，具有有限的治疗方法，具有有限的治疗方法（Obacz et al。，2021; 2021; 2021; Shamseddin et al。）。这是一种富基质的恶性肿瘤，其中肿瘤微环境的恶性细胞和细胞都积极分泌大量蛋白质，包括细胞外基质和炎症介质。缺乏有效的疾病模型导致我们组装了21种原发性间皮瘤线，并产生20种新型胸膜间皮瘤的器官。使用整个基因组CRISPR-CAS9依赖性筛选和高吞吐药筛查，我们发现蛋白质折叠稳态（蛋白质稳定）是胸膜间皮瘤的关键脆弱性。与许多其他测试的癌症模型不同，扰动的蛋白质症优先损害间皮瘤细胞和器官生长。我们30多名患者的单细胞和单核RNA测序数据提供了有关间皮瘤肿瘤所有成分的转录信息，并且允许与健康和发炎的良性胸膜组织进行比较（Obacz等，2024）。aim-3：验证间皮瘤细胞和类器官模型中鉴定的靶标。该博士学位的目的是识别和验证利用胸膜间皮瘤脆弱性到缺陷蛋白质稳态的脆弱性的治疗靶标（Clarke等，2014； Marciniak等，2021）。这将在三个目标中实现：AIM-1：挖掘我们现有的多摩变数据集（整个基因组，RNA测序，高吞吐药物筛选，整个基因组CRISPR-CAS9依赖关系筛查），以识别可行的治疗性靶标。aim-2：对恶性间皮瘤和良性石棉暴露对照进行空间转录组分析，以在患者样品中定义细胞水平上蛋白质静态途径的活性。PHD实验计划：候选人将使用我们现有的胸膜间皮瘤的多摩管数据集，包括整个基因组测序，RNA测序，整个基因组CRISPR-CAS9筛选和高吞吐药物筛选，以识别和优先确定关键的分子途径，这些途径负责负责Pleural Mesotherioma的脆弱性毛衣毛皮瘤的脆弱性。单细胞和单核RNA测序数据的胸皮瘤肿瘤和
学习药物-靶标相互作用词汇
基于序列的药物-靶标相互作用预测有可能通过补充实验筛选来加速药物发现。这种计算预测需要具有通用性和可扩展性，同时还要对输入的细微变化保持敏感。然而，目前的计算技术无法同时满足这些目标，往往以牺牲一个目标的性能来实现其他目标。我们开发了一种深度学习模型 ConPLex，成功地利用了预训练蛋白质语言模型（“PLex”）的进步，并采用了一种新颖的蛋白质锚定对比共嵌入（“Con”），其性能超越了最先进的方法。ConPLex 实现了高精度、对未知数据的广泛适应性以及对诱饵化合物的特异性。它根据学习到的表示之间的距离来预测结合，从而能够在海量化合物库和人类蛋白质组的规模上进行预测。此外，ConPLex 是可解释的，这使我们能够可视化药物靶标词典并使用嵌入来描述人类细胞表面蛋白的功能。我们预计 ConPLex 将通过在基因组规模上实现高度灵敏且可解释的计算机药物筛选来促进新药发现。ConPLex 可在 https://github.com/samsledje/ConPLex 上开源获取。
微风2.0：用于视觉分析和比较药物反应数据的交互式网络工具
功能精密医学（FPM）提供了一种激动的简化方法，可以为现有分子找到正确的应用并增强治疗潜力。综合和r ob ob ust工具可确保结果的高精度和可靠性至关重要。响应于这种需求，我们会在viousl y开发了Breez E，这是一种药物筛选数据分析管道，旨在以用户友好的方式促进质量控制，剂量响应曲线和数据可视化。在这里，我们描述了最新版本的Breeze（Release 2.0），该版本实现了一系列高级数据探索功能，为用户提供了全面的分析和交互式可视化选项，这对于最大程度地降低了假阳性 /负面 /负面结果以及对药物敏感性和抵抗性数据的准确解释至关重要。Breeze 2.0 Web-Tool还与公开可用的药物回复数据集构成了用户剥夺数据的集成分析和交叉相比。更新的版本包含新的药物量化指标，支持对多剂量和单剂量药物筛查数据的分析，并引入了重新设计的直观用户界面。通过这些增强功能，Breeze 2.0预计将大大扩展其在FPM不同领域的潜在应用。
对 CDK12 抑制的反应和抵抗......
尽管在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的治疗方面取得了重大进展，但由于耐药性的出现和随后的疾病进展，复发患者的预后仍然很差。迫切需要寻找这些疾病的新靶点和治疗策略。在这里，我们报告 MCL 和 DLBCL 都对转录靶向药物极其敏感，特别是 THZ531，一种细胞周期蛋白依赖性激酶 12 (CDK12) 的共价抑制剂。通过实施药物基因组学和基于细胞的药物筛选，我们发现 THZ531 可抑制致癌转录程序，尤其是 DNA 损伤反应通路、MYC 靶基因和 mTOR-4EBP1-MCL-1 轴，从而有助于体外显著抑制淋巴瘤。我们还从头鉴定和建立了获得性 THZ531 耐药淋巴瘤细胞，这些细胞是由 MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路过度激活以及多药耐药性-1 (MDR1) 蛋白上调所致。值得注意的是，EZH2 抑制剂通过竞争性抑制 MDR1 逆转了对 THZ531 的耐药性，并与 THZ531 联合使用，在体外协同抑制了 MCL 和 DLBCL 的生长。我们的研究表明，CDK12 抑制剂单独使用或与 EZH2 抑制剂联合使用，有望成为难治性 DLBCL 和 MCL 的新型有效治疗方法。
SARS-CoV-2 诱发的 COVID-19 发病机制、进展、潜在靶点及靶向治疗策略研究进展
2020年新年将至，一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），又称2019冠状病毒病（COVID-19）引起的急性呼吸道疾病在中国武汉悄然出现。随后，COVID-19在全球范围爆发，并形成全球公共卫生紧急事件。至今，持续两年多的破坏仍未停止，并导致病毒不断进化出新的突变毒株。SARS-CoV-2感染已被证实可引起多种并发症，并导致严重残疾和死亡，给全球发展造成了沉重打击，不仅在医学领域，而且在社会保障、经济发展、全球合作与交流方面。迄今为止，对SARS-CoV-2引起的COVID-19的流行病学、致病机制、病理特征以及靶点确认、药物筛选和临床干预的研究已取得显著成效。随着世卫组织、各国政府以及科研和医务人员的不断努力，公众对新冠病毒的认知正在逐渐加深，各种预防方法和检测手段也已开始实施，多种疫苗和药物也已研发并紧急上市。然而，这些似乎并未完全阻止这种病毒的流行和肆虐。与此同时，对新冠病毒引发的新冠病毒的研究也出现了一些曲折和争议，例如潜在药物、疫苗的作用等。鉴于
鉴定药物转运蛋白基因组变异和可预防阿霉素诱发的心脏毒性的抑制剂
方法：再次招募了来自原始关联研究队列的六名表型良好、接受阿霉素治疗的儿科患者，并生成了人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞。然后使用细胞活力、活化 caspase 3/7 和阿霉素摄取测定法来表征患者特异性阿霉素诱导的心脏毒性 (DIC)。然后使用 CRISPR/Cas9（成簇规律间隔短回文重复序列/CRISPR 相关蛋白 9）在同源人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中过度表达和敲除 SLC28A3，以探究 SLC28A3 在 DIC 中的作用。在对 SLC28A3 进行重新测序和扩展的计算机单倍型和功能分析后，完成了 SLC28A3 基因座的精细定位。使用胞嘧啶碱基编辑器对潜在致病变异进行基因组编辑。使用慢病毒质粒转导进行 SLC28A3-AS1 过表达，并在核糖体 RNA 消耗后使用链状 RNA 测序进行验证。使用 Prestwick 化学库 (n = 1200) 进行药物筛选，然后在小鼠中进行体内验证。还在 8 种癌细胞系中研究了地昔帕明对阿霉素细胞毒性的影响。
使用扰动筛选对癌症中的合成致死相互作用进行通路驱动分析
当直接针对驱动基因不可行时，合成致死为开发有效的癌症治疗干预措施提供了一种有前途的方法。在本研究中，我们全面分析了大规模 CRISPR、shRNA 和 PRISM 筛选，以确定泛癌症和 12 种单独癌症类型中潜在的合成致死 (SL) 相互作用，使用一种新的计算框架，该框架利用关键驱动基因的生物学功能和信号通路信息来减轻不同癌细胞系中背景基因改变的混杂影响。这种方法已成功鉴定出几种假定的 SL 相互作用，包括泛癌症中的 KRAS-MAP3K2 和 APC-TCF7L2，以及肝癌、血癌、皮肤癌和胃癌中的 CCND1-METTL1、TP53-FRS3、SMO-MDM2 和 CCNE1-MTOR。此外，我们通过 PRISM 药物筛选提出了几种 FDA 批准的针对各种癌症类型的癌症靶向药物，例如用于治疗 VHL 突变肾癌的卡巴他赛和用于治疗 NRAS 或 KRAS 突变肺癌的阿来替尼。利用通路信息可以增强 shRNA 和 CRISPR 筛选的一致性，并提供临床相关发现，例如 SRC 抑制剂达沙替尼对 WNT 信号通路突变的结肠直肠癌患者的潜在疗效。这些分析表明，考虑信号通路信息可以识别更有希望的 SL 相互作用。
探索天然产品
在正在进行的蒙基蛋白爆发中，迫切需要快速开发有效的治疗干预措施，能够抵消Monkeypox病毒（MPXV）采用的免疫逃避机制。逃避策略涉及F3L蛋白与DSRNA的结合，从而导致干扰素（IFN）产生减少。因此，我们当前的研究重点是利用虚拟药物筛选技术来靶向F3L蛋白的RNA结合结构域。在南非天然化合物数据库内的954种化合物中，只有四个显示出显着的对接得分： - 6.55， - 6.47， - 6.37和 - 6.35 kcal/mol。解离常数（KD）分析表明，MPXV中F3L的最高点命中1-4（-5.34， - 5.32， - 5.29和-5.36 kcal/mol）的结合效果更强。对顶部命中1至4的全原子模拟始终显示出稳定的动力学，这表明它们与界面残基有效相互作用的潜力。通过分析参数，例如回旋半径（RG），均方根波动和氢键，进一步证实了这一点。对结合自由能的累积评估在所有化合物中确认了表现最佳的候选物，其值分别为-35.90， - 52.74，-28.17和-32.11 kcal/ mol，用于最高点1-4。这些结果表明，最高点1-4的化合物可以对推进创新的药物疗法有很大的希望，这表明它们适合体内和体外实验。