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World File Search System药物筛选
胆管癌中循环肿瘤DNA的基因分型揭示
上皮免疫反应控制组织稳态，并提供针对不适的药物靶标。在这里，我们报告了一个生成药物发现的框架 - 对病毒感染的细胞反应的现成记者。我们反向工程上皮细胞对SARS-COV-2的反应，SARS-COV-2，这种病毒剂为正在进行的Covid-19 pan-panemic燃料，并设计了合成转录报告基因，其分子逻辑包含干扰素-α/β/β/γ/γ/γ和NF-κB途径。这种调节势反映了从实验模型到严重的Covid-19患者上皮细胞感染的单细胞数据。SARS-COV-2，I型干扰素和RIG-I Drive Reporter Activation。实时细胞图像 - 基于表型药物筛选确定了JAK抑制剂和DNA损伤诱导剂是对干扰素，RIG-I刺激和SARS-COV-2的上皮细胞反应的拮抗调节剂。通过药物对记者的协同或拮抗剂调制，强调了其对内源转录程序的作用机理和收敛性。我们的研究描述了一种剖析对感染和无菌提示的抗病毒反应的工具，并迅速发现了有关新兴病毒的合理药物组合。
Bcl-xL 是 KRAS 后细胞凋亡的关键介质
摘要 ◥ 新型 KRAS G12C 共价抑制剂在 KRAS G12C 突变 (MT) 结直肠癌患者中表现出有限的反应率。因此，需要能够实现深度和持久反应的新型 KRAS G12C 抑制剂组合策略。使用小分子 KRAS G12C 抑制剂 AZ '1569 和 AZ '8037。为了确定 AZ '1569 的新型候选组合策略，我们进行了 RNA 测序、siRNA 和高通量药物筛选。在一组 KRAS G12C MT 结直肠癌细胞和体内验证了热门匹配。生成并表征了 AZ '1569 抗性的结直肠癌细胞。我们发现在 KRAS G12C MT 模型中对 AZ '1569 的反应是异质的。 AZ '1569 单独使用或与化疗或针对 EGFR/KRAS/AKT 轴的药物联合使用时，无法诱导细胞凋亡。使用系统生物学方法，我们确定抗凋亡 BH3 家族成员 BCL2L1/Bcl-xL 是最热门的
抗菌药物研发中新兴蛋白水解靶向策略的展望
摘要：靶向蛋白质降解是药物发现领域的一个新方面。传统上，开发抗生素包括繁琐而昂贵的过程，例如药物筛选、先导化合物优化和配方设计。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是新一代药物，它利用蛋白水解机制选择性地降解和消除与人类疾病有关的蛋白质。PROTAC 在癌症领域的应用得到了广泛的探索，各种 PROTAC 正在临床试验中。因此，研究人员对将 PROTAC 技术作为对抗致病病毒和细菌的新武器有着浓厚的兴趣。本综述强调了抗菌 PROTAC 和其他类似的“类 PROTAC”技术在降解致病靶蛋白（即病毒/细菌蛋白）方面的重要性。这些技术可以对致病蛋白进行特异性蛋白质降解，以避免因致病蛋白突变或异常表达而导致的耐药性。基于 PROTAC 的抗菌疗法具有高特异性和降解“不可用药”蛋白质（例如非酶蛋白质和结构蛋白质）的能力。
用于肝癌研究的类器官
肝癌是全球第二大致命恶性肿瘤。细胞系和小鼠模型是模拟人类肝癌发生的最常用工具。最近，具有源自原发组织或细胞的三维结构的类器官已应用于肝癌研究。类器官可由诱导性多能干细胞、胚胎或成体、健康或患病组织产生。特别是，肝脏类器官已广泛用于旨在描述导致肝癌发生的分子途径的机制研究。将成簇的规则间隔回文重复序列 (CRISPR) 相关蛋白 9 (Cas9) 和微工程微型类器官技术引入用于癌症研究的肝脏类器官大大加速了这些研究。利用肝脏肿瘤类器官进行抗癌药物筛选、生物银行、组学分析和生物标志物发现，已经取得了转化进展。本综述总结了使用类器官模型研究肝癌的最新进展和剩余挑战。
文章利用 CRISPR-Cas9 技术生成亨廷顿氏病的新同源模型
摘要：亨廷顿氏病 (HD) 是一种致命的神经退行性疾病，由亨廷顿基因 (HTT) 外显子 1 的 CAG 重复扩增引起。尽管亨廷顿氏病具有单基因特性，但其发病机制仍未完全了解，目前尚无有效的治疗方法。基因组工程等新技术的发展为疾病建模领域带来了新机遇，并使得具有相同遗传背景的同源模型的生成成为可能。这些模型对于研究疾病的发病机制和药物筛选非常有价值。本文报告了一系列在 HTT 基因座上具有不同 CAG 重复数的纯合 HEK 293T 细胞系的生成，并展示了它们在测试治疗试剂方面的实用性。此外，利用 CRISPR-Cas9 系统，我们纠正了 HD 人类诱导多能干细胞中的突变并生成了 HTT 基因的敲除，从而为 HD 研究提供了一套全面的同源细胞系。
杰出学者论坛
叶克强教授现为深圳先进科技大学生命与健康学院生物系系主任、讲座教授，曾任美国埃默里大学终身教授。叶教授是国际上公认的小分子化合物疗法开发领域的领军科学家，特别针对神经退行性疾病，主持的国家级和美国国立卫生研究院、美国癌症协会/基金会等资助项目，总研究经费超过3000万美元。发表论文240余篇，H指数69，引用超过16900次，多篇论文发表在Nature、Cell、Neuron、Nature Neuroscience、Nature Medicine、Nature Genetics、Nature Communications、PNAS等国际著名期刊，拥有13项发明专利。主要研究领域包括：1.神经退行性疾病的机制与早期诊断；2.神经退行性疾病新型小分子药物的开发与研究； 3. 药物筛选、化学合成、修饰、药物设计。
实现可重复的肿瘤类器官培养
类器官通过在体外准确重现组织和肿瘤的异质性，为推动临床前研究和个性化医疗展现出巨大潜力。然而，缺乏标准化的癌症类器官培养方案阻碍了可重复性。本文全面回顾了当前与癌症类器官培养相关的挑战，并强调了该领域最近的多学科进展，特别关注肝癌类器官培养的标准化。我们讨论了导致技术差异的非标准化方面，包括组织来源、加工技术、培养基配方和基质材料。此外，我们强调需要建立可重复的平台，以准确保留母体肿瘤的遗传、蛋白质组学、形态学和药理学特征。在每个部分的末尾，我们的重点转移到原发性肝癌的类器官培养标准化。通过应对这些挑战，我们可以提高癌症类器官系统的可重复性和临床转化，从而使其在精准医疗、药物筛选和临床前研究中具有潜在应用。
癌症治疗的未来：探索患者来源的类器官在药物开发中的潜力
随着患者来源的类器官 (PDO) 被纳入药物开发，癌症治疗即将发生重大转变。这些直接来源于患者肿瘤的三维细胞培养物准确地复制了原始癌症的复杂结构和基因组成。这使它们成为推动肿瘤学发展的有前途的工具。在本综述中，我们探讨了 PDO 在临床药物筛选和药物生药学评估中的实际应用，以及它们在改进治疗策略中的作用。我们深入了解了 PDO 技术的最新进展及其对预测治疗反应和促进新药发现的影响。此外，我们还解决了将 PDO 纳入药物开发过程所涉及的操作挑战，例如扩大类器官培养、确保一致的结果以及解决患者来源材料的道德使用问题。本文面向肿瘤学研究人员、临床医生和主要利益相关者，旨在简明扼要地介绍整合 PDO 的巨大潜力和障碍，从而阐明它们对未来癌症治疗的潜在影响。
利用人工智能解决 COVID‐19 药物开发问题
导致 COVID-19（2019 冠状病毒病）大流行的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的出现，已导致医疗系统负担过重，并在全球范围内引发经济危机。这反过来又导致人们广泛努力寻找合适的疗法来对抗这种侵袭性病原体。治疗性抗体和疫苗的开发正在积极探索中，目前正进行 mRNA-1273 的 I 期临床试验，该药物由美国国家过敏和传染病研究所与 Moderna, Inc. 合作开发。疫苗和抗体疗法的广泛部署时间估计为 12 – 18 个月或更长时间。这些都是有希望的方法，可能在治疗 COVID-19 方面取得持续疗效。然而，它的出现也导致了大量临床试验对由重新利用的疗法组成的药物组合进行评估。随着对这些组合的研究结果不断进行评估，有必要超越传统的药物筛选和重新利用，利用人工智能 (AI) 来优化联合治疗设计。这可能导致快速识别出介导意外和显着增强治疗结果的方案。
在患有年龄相关性黄斑变性的患者的 iPSC-RPE 中测试线粒体靶向药物
摘要：老年性黄斑变性 (AMD) 是老年人失明的主要原因。萎缩性或“干性”AMD 是由视网膜色素上皮 (RPE) 和光感受器的损失引起的，约占所有 AMD 患者的 80%，目前尚无普遍有效的治疗方法。先前的研究为线粒体功能障碍与 AMD 病理学的关系提供了证据。本研究使用来自五名 AMD 患者的诱导性多能干细胞 (iPSC) RPE 来测试三种药物（AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸）、二甲双胍、海藻糖）的疗效，这三种药物针对维持最佳线粒体功能的关键过程。患者的 iPSC-RPE 系用于概念验证药物筛选，利用急性和长期药物暴露后 RPE 线粒体功能的分析。结果显示，不同患者细胞系的药物反应存在相当大的差异，支持了采用个性化医疗方法治疗 AMD 的必要性。此外，我们的研究结果证明了使用 AMD 患者的 iPSC-RPE 制定个性化药物治疗方案的可行性，并为未来的 AMD 临床管理提供了路线图。