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甲状腺未分化癌的靶向治疗
摘要：间变性甲状腺癌 (ATC) 是一种罕见且致死率极高的癌症，是所有甲状腺癌 (TC) 组织学亚型中预后最差的，且无标准治疗方法。近年来，针对 ATC 靶向药物的研究激增，为这种恶性疾病提供了新的治疗策略，有必要对这些研究进行回顾。我们对 ATC 靶向药物研究进行了全面的文献检索，并总结了它们的疗效和不良反应 (AE)，以提供新的见解。多项临床试验证明了达拉非尼联合曲美替尼治疗 ATC 的疗效和安全性，但维莫非尼和 NTRK 抑制剂的临床反应有限。我们发现先前评价的仑伐替尼治疗效果可能并不令人满意；酪氨酸激酶 (TK) 抑制剂 (TKI) 与其他药物联合使用可获得更高的临床获益率。此外，特定药物，包括 RET 抑制剂、mTOR 抑制剂、CDK4/6 抑制剂和 Combretastatin A4-磷酸盐 (CA4P)，具有巨大的治疗潜力。所有药物报告的不良反应相对较多，但在临床上基本上是可控的。预计会有更多临床试验进一步证实这些靶向药物对 ATC 的有效性和安全性。
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•来自口音试验的证据表明，肿瘤大小的剂量依赖性降低，因为药物的口服剂量从100 mg增加到200毫克到200毫克增加到400毫克•数据表明，Narmafotinib剂量400 mg剂量的患者的平均治疗量是8.3个月的4.3个月，该疗效的患者具有明显的效果。胰腺癌和Narmafotinib在该模型中具有单药活性•证明纳尔莫非替尼增强了化学疗法的活性，并且似乎抑制了对化学疗法的抵抗力，这些化学疗法在小鼠模型中随着时间的推移而在小鼠模型中随着时间的推移而发展，此外，初步数据表明，初步数据证明了Narmafotinib与narmafotinib cancect oderagr cancer Adagragragragrasib in cancer Adagrasib中的融合。Adagrasib以Krazati®销售，抑制了癌症的突变形式，引起蛋白质KRAS，该蛋白质在胰腺癌患者以及肺癌和结直肠癌的患者中存在。此公告附有一份海报的副本。Amplia的首席执行官克里斯·伯恩斯（Chris Burns）博士评论说：“我们很高兴在Accent临床试验中介绍有关我们的纳尔玛非替尼及其活动的进一步数据。证明该药物在癌症患者中的活性以及定义的癌症模型，有助于建立一个强大的数据集，以支撑该药物的商业潜力。”
引用：Wang S, Huang H-Y, Wu D, et al. 罕见实体肿瘤基因分型指导精准医疗平台研究：一项针对罕见实体肿瘤的研究方案
摘要 引言 罕见实体瘤的临床研究有限，国内对罕见实体瘤的诊疗指南较少，包括靶向治疗和免疫治疗经验较少，导致治疗选择有限且疗效不佳。本研究首先提出罕见肿瘤的定义，并测试靶向和免疫治疗药物对治疗罕见肿瘤的初步疗效。 方法与分析这是一项在标准治疗失败的晚期罕见实体瘤患者中进行的II期、开放、非随机、多组、单中心临床试验，旨在评估靶向药物对具有相应可行改变的晚期罕见实体瘤患者的安全性和有效性，以及免疫检查点（程序性死亡受体抑制剂1，PD-1）抑制剂对不具有可行改变的晚期罕见实体瘤患者的安全性和有效性。晚期罕见肿瘤患者，若经标准化治疗无效，且携带可操作性变异（表皮生长因子受体（EGFR）突变、ALK 基因融合、ROS-1 基因融合、C-MET 基因扩增/突变、BRAF 突变、CDKN2A 突变、BRCA1/2 突变、HER-2 突变/过表达/扩增或 C-KIT 突变），则纳入靶向治疗组，并给予相应的靶向药物。若患者无可操作性变异，则纳入 PD-1 抑制剂组，并接受信迪利单抗治疗。接受维莫非尼、尼拉帕尼和哌柏西利治疗的患者产生耐药后，将接受信迪利单抗或帕博西尼联合治疗
转移性黑色素瘤细胞的存活机制
摘要：应激状态下，循环中的糖皮质激素水平会增加。慢性应激的特点是血清皮质醇水平持续升高，在不同情况下，慢性应激与癌症风险增加和预后不良有关。糖皮质激素可以促进糖异生、氨基酸动员、脂肪分解，并削弱人体的免疫反应。因此，这些条件可能有利于癌症生长和获得放射和化学抗性。我们发现，糖皮质激素受体敲低会降低小鼠 B16-F10（高转移性）黑色素瘤细胞的抗氧化保护，从而导致它们在与血管内皮相互作用期间的存活率急剧下降。BRAF V600E 突变在黑色素瘤患者中最为常见。最近的研究表明，VMF/PLX40-32（维莫非尼，突变型 BRAF V600E 的选择性抑制剂）可增加 BRAF V600E 人黑色素瘤细胞系中的线粒体呼吸和活性氧 (ROS) 产生。缺乏 Nrf2 的早期癌细胞会产生高 ROS 水平并表现出类似衰老的生长停滞。因此，糖皮质激素受体拮抗剂（RU486）很可能可以提高 BRAF 相关疗法对 BRAF V600E 突变黑色素瘤的疗效。事实上，在皮肤黑色素瘤转移的早期进展过程中，RU486 和 VMF 可诱导转移消退。然而，在晚期生长阶段进行治疗会发现对 RU486 和 VMF 的耐药性。这种耐药性在机制上与 Bcl-2 家族蛋白的过度表达有关（不同人体模型中的 Bcl-xL 和 Mcl-1）。此外，如果阻断 AKT 和 NF- κ B 信号通路，黑色素瘤的抗药性就会降低。这些发现突出了转移性黑色素瘤细胞适应生存的机制，并可能有助于开发最有效的治疗策略。
肿瘤学 - Ayvakit事先授权政策
类别1的基本治疗选择。指南指出，PDGFRA基因中的大多数突变与对伊马替尼的反应有关，但显着的PDGFRA D842V突变。ayvakit（对于对伊马替尼不敏感的PDGFRA外显子18突变，包括D842V突变）被列为新辅助治疗的首选方案，用于具有明显发病率的可切除GIST（2A类）。Ayvakit被列为未经批准疗法失败后的另一种选择。批准的疗法是伊马替尼和ayvakit（用于PDGFRA突变）作为一线疗法； Sunitinib或Qinlock®（Ripretinib片剂）[适用于二线舒尼替尼的患者]；或sprycel®（dasatinib片；对于对伊马替尼不敏感的PDGFRA外显子18突变[包括PDGFRA D842V突变]）作为第二线治疗； Stivarga®（雷莫非尼片）作为三线治疗；和Qinlock作为第四线治疗。•与嗜酸性粒细胞和酪氨酸激酶基因融合的髓样/淋巴样肿瘤：NCCN指南（版本1.2024-2024-2023，2023年12月21日）建议ayvakit用于治疗髓样/淋巴样的髓样性肿瘤，用嗜酸性粒细胞和fip1l1：发现对伊马替尼有抵抗力（类别2a）。4如果确定了这种突变，则首选具有Ayvakit的临床试验（如果有），而不是使用非标签。5 P Olicy S Tatement建议事先授权，以进行艾瓦基特的处方福利覆盖范围。在下面指出的持续时间内提供了所有批准。•全身性乳腺吞作用：NCCN指南（版本3.2024 - 2024年4月24日），如果患者的血小板≥50x 10 9 /l为单一的ayvakit，则作为“首选”治疗积极的全身性乳腺胶结病，与症状性乳腺癌，无关系的全身性乳腺癌和整形乳腺囊泡相关的伴随性乳腺癌的治疗，相关的血液学肿瘤（2A类）。
ASX版本2025年3月3日
墨尔本，澳大利亚：Amplia Therapeutics Limited（ASX：ATX），（“ Amplia”或“ Company”），很高兴在与美国食品和药物管理局（FDA）会议之后，对其计划的美国临床试验进行监管更新。该公司以前已经披露了美国一流的FAK抑制剂Narmafotinib的临床试验计划，并结合了化学疗法法属毒素，在晚期胰腺癌患者中。folfirinox是四种不同药物的混合物，是美国晚期胰腺癌的首选一线治疗选择。该公司以前已经报道了1个纳尔莫非替尼在胰腺癌的临床前模型中增强了Folfirinox的活性。D型会议是公司向FDA寻求有关临床开发活动的具体问题的机会。该公司寻求FDA关于修改临床试验方案修改的反馈，以前是FDA在2024年1月清除的研究新药物应用程序的一部分中提交的。具体来说，该公司正在寻求有关研究的剂量降低和剂量优化阶段的变化的评论，并在试验中删除了对Folfirinox的药代动力学评估。在公司收到的书面响应中，FDA指出，拟议的更改“显得合理”，为公司完成研究方案的最终阶段并在开始研究之前启动试验计划的最后阶段。Amplia首席执行官和医学博士Chris Burns博士评论说：“我们感谢FDA对我们临床试验方案的修改的深思熟虑的投入。这些更改将使公司能够以更耗时和资本效率的方式进行试验，而我们现在处于最终计划阶段，以在未来几个月内开始审判。”伯恩斯博士继续说：“这项临床研究的积极数据，再加上当前的重音试验的有希望的数据 - 纳尔玛夫替尼与吉西他滨和Abraxane®结合使用，将Narmafotinib定位为与全球治疗胰腺癌治疗的两种主要化学疗法方案相结合的首选药物。”
CRISPR-Cas9 工程化同源荧光素酶表达细胞系作为癌症研究的体外和体内模型
CRISPR-Cas9 系统为生物学基础研究和转化研究疾病模型的开发提供了强大的基因编辑工具。本研究的目的是利用包括 CRISPR-Cas9 和生物发光在内的先进技术来生成新的人类细胞系，用作癌症研究中的体外和体内模型。大约 50% 的黑色素瘤患者有 BRAF V600E 突变，并且通常在治疗几个月后对当前的 BRAF 抑制剂产生耐药性。KRAS G13D 是一种与对这些抑制剂的耐药性相关的获得性突变。在这项研究中，CRISPR-Cas9 用于将 KRAS G13D 点突变敲入 A375 恶性黑色素瘤细胞系，该细胞系也含有可靶向的 BRAF V600E 突变。由此产生的 KRAS G13D 突变同源系 A375 已在基因组、转录本和蛋白质生物功能水平上得到验证，在传统的 2D 和 3D 细胞培养中研究时，该突变系对 BRAF 抑制剂达拉非尼和维莫非尼表现出显著的抗性。基于上述体外模型，我们通过将稳定的荧光素酶报告基因引入同源 A375 和 KRAS G13D A375 细胞系，开发了用于活体动物生物发光成像的其他模型。对细胞内的相对和绝对生物发光信号进行了量化，发现发射 4.9 x 10 5 光子/细胞/秒（A375）和 3.5 x 10 5 光子/细胞/秒（KRAS G13D A375）。本研究采用皮下异种移植模型，并使用 Xenogen IVIS™ 成像系统量化体内活体生物发光信号，以将肿瘤生长与荧光素酶表达关联起来。A375-Luc2 和 KRAS G13D A375-Luc2 注射到裸鼠体内后均生长为皮下肿瘤，生物发光水平不断提高。此外，还开发了 5 对人类同源荧光素酶报告细胞系和 18 种人类和小鼠荧光素酶报告细胞系，用于研究各种癌症类型。总之，CRISPR-Cas9 技术和稳定的荧光素酶表达两种技术的结合可以生成同源荧光素酶表达细胞系，这些细胞系是阐明肿瘤发生机制和研究体外和体内药物反应的宝贵工具。
截至 2024 年 8 月 28 日
截至 2024 年 8 月 28 日 海报会议 A（将于 9 月 15 日星期日晚上 7:45-10 点展示）A001 一项开放标签 II 期试验，研究单独使用 ERK 抑制和联合使用自噬抑制治疗转移性癌腺癌患者。Rishi Surana。美国马萨诸塞州波士顿丹娜—法伯癌症研究所。A002 维莫非尼 + 索拉非尼治疗晚期 KRAS 突变胰腺癌的 II 期试验。Erkut Borazanci。美国亚利桑那州斯科茨代尔荣誉健康研究所。A003 在携带 BRCA 1、BRCA2、PALB2、ATM 和 CHEK2 致病变异的晚期胰腺癌患者中测试 PARP 抑制剂尼拉帕尼的 II 期试验。Brandon Huffman。美国马萨诸塞州波士顿丹娜—法伯癌症研究所。 A004 针对转移性胰腺腺癌患者使用 pepinemab 和 avelumab 进行二线免疫治疗的 1B/2 期试验。Luis Ruffolo。罗彻斯特大学医学中心，纽约州罗彻斯特，美国。A005 通过一种新型的、具有细胞穿透性的和核酸结合性的单克隆抗体将治疗性 RNA 系统性地靶向胰腺导管腺癌。Diana Martinez-Saucedo。耶鲁大学医学院，康涅狄格州纽黑文，美国。A006 通过体细胞组织工程生成灵活的胰腺癌小鼠模型。Ziyue (Zoey) Yang。贝勒医学院，德克萨斯州休斯顿，美国。A007 揭示美国黑人和白人患者胰腺导管腺癌组织的分子差异。Saurabh Mandal。亨利福特健康中心，密歇根州底特律，美国。 A008 体重指数对腹部肿瘤治疗场 (TTFields) 强度分布的影响：模拟模型研究结果。Ariel Naveh。Novocure Ltd，以色列海法。A009 通过数字液滴 PCR 评估循环肿瘤 DNA 中的突变 KRAS 作为接受新辅助化疗的胰腺癌患者的生物标志物。Dominic Vitello。西北大学芬伯医学院外科系，伊利诺伊州芝加哥，美国。A010 使用 CRISPR 定向基因编辑作为治疗胰腺导管腺癌的增强疗法的患者优先方法。Eric Kmiec。基因编辑研究所，特拉华州纽瓦克，美国。
个性化医学时代的胃蛋白释放肽受体成像和治疗
g天文释放肽受体（GRPR）或bombesin receptor 2是一种在几种实体瘤中过表达的膜受体，包括前列腺肿瘤，乳腺肿瘤，胃肠道基质肿瘤（GISTS），小细胞和非细胞和非细胞和非 - 小细胞肺癌，gastrino-Mas-mas-Mas-mas，结肠癌，蛋白癌，蛋白蛋白癌，蛋白蛋白蛋白酶，卵巢癌。这个目标增加了疗法的武术，因为许多光学含量的放射性药物已开始使用。Wang等人的文章。在《核医学杂志》中阐明了GIST中的GRPR成像（1）。PET/CT使用[68 GA] Ga-Nota-RM26（一种靶向GRPR靶向放射性药物），检测到16名患者的18个病理结构的GIST GIST病变中有88.9％，而[18 F] -FDG PET/CT仅检测到50％（p，0.01）。对于[68 Ga] ga- nota-rm26， suv max大大高于[18 f] -fdg（平均值，17.07 6 19.57 vs. 2.28 6 1.65; p，0.01），并且与免疫组织上的grpr不合理。作者发现GRPR PET/CT成像有助于将GIST与良性平滑肌瘤和Schwannomas区分开，基于GIST的SUV Max较高（1）。这些结果表明，以GRPR为目标的成像可能与选定患者的手术计划和治疗决策有关。然而，根据Wang等人提出的SUV最大临界值，异位胰腺与GIST更难区分。GIST是由肌肉肌的骨髓丛内的cajal间质细胞引起的间质肿瘤，典型地在胃中（60％），空肠和回肠（30％），或者，较少频率地，较少的，duododenum，duododenum，duododenum，duododeNum，colon，colon，or eypophagus。诊断时的平均年龄为60 - 65岁，没有性别偏好。GIST与在琥珀酸脱氢基因酶亚基中的一个中激活试剂盒（75％），血小板衍生的生长因子受体A（10％）或频繁突变（例如NF-1突变）或缺乏症有关。GIST通常以局部疾病的形式出现，但是复发和转移经常出现。先进的GIST通过手术和酪氨酸激酶抑制剂（例如，伊马替尼第一，苏替尼，雷莫非尼）的结合进行治疗，但患者随着时间的推移会发展出TKI耐药性。Reubi等人报道了在原发性和转移性GIST中GRPR和其他神经肽受体的高表达。 使用受体放射率，为设定基础在原发性和转移性GIST中GRPR和其他神经肽受体的高表达。使用受体放射率，为
成本效益分析中国无法切除的肝细胞癌的五种系统治疗：基于网络荟萃分析的经济评估
国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症负担报告指出，肝癌占与癌症有关的死亡的8.3％，是全球癌症死亡的第三大主要原因（1）。肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，约占原发性肝癌病例的90％（2，3）。研究表明，中国HCC的发生率为35/100,000人口，中国疾病负担约占全球负担的50％（4）。对2012年至2014年13个省和城市中肝癌患者的调查和分析表明，每种情况的平均直接医疗费用为¥44,850（5），这代表了重大的社会和经济负担。尽管在早期阶段，该疾病可以通过切除，肝移植或消融治愈，但大多数患者出现无法切除的肝细胞癌（UHCC）且预后较差（6-8）。UHCC的常规治疗方案主要是化学疗法和放疗（9）。索拉非尼是系统治疗UHCC（10）的第一个分子靶向药物，该药物在2007年获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗Advanced UHCC，它是FDA在接下来的10年中批准的唯一靶向药物。随后靶向药物的出现随后出现，UHCC患者的生存已大大扩展。这些药物包括一种用于第一线治疗的药物，例如lenvatinib和donafenib，以及用于二线治疗的药物，例如雷莫非尼，卡博替尼，阿帕替尼和ramucirumab。反思试验中中国人群的分析结果（11，12）表明，与索拉非尼相比，伦瓦替尼显着提高了患者的总生存率（OS）和无进展生存率（PFS），并将客观反应率（ORR）提高18％；因此，目前，它是越来越多的临床专家的第一个选择。IMBRAVE150试验的中国亚组数据（13，14）表明，“ T + A”方案[Pd-L1抑制剂atezolizumab（T）与血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗（a）]相结合，而不是多双级的OSER，是MEDIAN OSER的orr。基于中国UHCC患者的II/III期Orient-32期临床试验的已发表的14个月数据（15），Sinintilimab（d）Plus bevacizumab的ORR（以下称为“ D + A”治疗方案）比Sorafenib治疗方案高16％。II/III阶段ZGDH3试验（16）研究了中国人群中先进HCC的第一线治疗中研究Donafenib和Sorafenib的结果表明，接受Donafenib方案的患者OS