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摘要：应激状态下，循环中的糖皮质激素水平会增加。慢性应激的特点是血清皮质醇水平持续升高，在不同情况下，慢性应激与癌症风险增加和预后不良有关。糖皮质激素可以促进糖异生、氨基酸动员、脂肪分解，并削弱人体的免疫反应。因此，这些条件可能有利于癌症生长和获得放射和化学抗性。我们发现，糖皮质激素受体敲低会降低小鼠 B16-F10（高转移性）黑色素瘤细胞的抗氧化保护，从而导致它们在与血管内皮相互作用期间的存活率急剧下降。BRAF V600E 突变在黑色素瘤患者中最为常见。最近的研究表明，VMF/PLX40-32（维莫非尼，突变型 BRAF V600E 的选择性抑制剂）可增加 BRAF V600E 人黑色素瘤细胞系中的线粒体呼吸和活性氧 (ROS) 产生。缺乏 Nrf2 的早期癌细胞会产生高 ROS 水平并表现出类似衰老的生长停滞。因此，糖皮质激素受体拮抗剂（RU486）很可能可以提高 BRAF 相关疗法对 BRAF V600E 突变黑色素瘤的疗效。事实上，在皮肤黑色素瘤转移的早期进展过程中，RU486 和 VMF 可诱导转移消退。然而，在晚期生长阶段进行治疗会发现对 RU486 和 VMF 的耐药性。这种耐药性在机制上与 Bcl-2 家族蛋白的过度表达有关（不同人体模型中的 Bcl-xL 和 Mcl-1）。此外，如果阻断 AKT 和 NF- κ B 信号通路，黑色素瘤的抗药性就会降低。这些发现突出了转移性黑色素瘤细胞适应生存的机制，并可能有助于开发最有效的治疗策略。
转移性黑色素瘤细胞的存活机制
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