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托珠单抗和英夫利昔单抗治疗后，维莫非尼诱发的药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征迅速恢复
摘要 背景 在过去几年中，免疫检查点抑制剂（例如 nivolumab）和靶向 BRAF 抑制剂极大地改变了转移性黑色素瘤的治疗结果。皮肤毒性是与常用的 BRAF 抑制剂维莫非尼相关的最常见不良事件 (AE)，影响超过 90% 的患者。据报道，先前接受过抗程序性细胞死亡-1 (抗 PD-1) 抗体治疗的患者会出现早发的与维莫非尼相关的严重 AE。长期使用全身性类固醇是严重或危及生命的 AE 的一线治疗方法。我们报告了一例女性病例，该女性患有与维莫非尼相关的严重且迅速恶化的药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征，在单剂量给予 TNF-α 拮抗剂英夫利昔单抗与白细胞介素 (IL)-6 受体拮抗剂托珠单抗联合治疗后数小时病情缓解。病例介绍 一名 41 岁女性，接受单药 nivolumab 治疗后黑色素瘤进展。活检样本经重新检查，发现 BRAF V600E 突变。患者在最后一次使用 nivolumab 后仅 10 天就开始接受维莫非尼和考比替尼治疗。抗 BRAF 治疗第三天发现淋巴细胞减少，随后出现斑丘疹。随后，临床状况进一步恶化，该妇女因高热、呼吸和心脏循环衰竭、弥漫性皮疹、全身水肿和淋巴结肿大而急诊入院。诊断为毛细血管渗漏过度表达的 DRESS 综合征。给予单剂量托珠单抗后数小时心脏循环和肾功能得到改善。由于肝功能恶化、皮肤病变和粘膜炎，医生给患者开了一剂英夫利昔单抗，并在随后的 24 小时内病情显著改善。开始使用达拉非尼和曲美替尼，但随着英夫利昔单抗从患者血液中清除，药物毒性再次出现。结论 抗 IL-6 和抗 TNF-α 靶向治疗非常严重的 AE 可以立即缓解可能危及生命的症状，并减少住院时间和费用。维持治疗性英夫利昔单抗的血液浓度允许在维莫非尼相关 AE 发生后尽早改用达拉非尼。
黑色素瘤细胞对靶向治疗耐药性的单细胞轨迹
摘要 目的：细胞异质性被认为是影响恶性黑色素瘤治疗反应和耐药性的主要因素。单细胞测序技术的最新发展为这些机制提供了更深入的见解。方法：在这里，我们通过单细胞 RNA 测序分析了不同条件下的 BRAF V600E 突变黑色素瘤细胞系：对 BRAF 抑制剂维莫非尼抑制 BRAF 敏感的细胞和对单独使用维莫非尼或维莫非尼与 MEK1/2 抑制剂考比替尼或曲美替尼联合使用 BRAF 抑制产生耐药性的细胞。通过 t 分布随机邻域嵌入和自组织映射进行降维，确定了不同的耐药性发展轨迹，在细胞和基因状态空间中将 4 种治疗条件清楚地分开。结果：与单一药物治疗耐药性相关的轨迹涉及细胞周期、细胞外基质和去分化程序。相反，在双重耐药细胞中检测到的变化主要影响翻译和丝裂原活化蛋白激酶途径的再激活，其中一小部分亚群显示出多能性标志。这些发现在伪时间分析和 RNA 速度测量中得到了验证。结论：本文报道的单细胞转录组分析采用了一系列生物信息学方法来识别黑色素瘤对单一和双重药物治疗的耐药机制。这项研究加深了我们对治疗诱导的黑色素瘤细胞重编程和可塑性的理解，并确定了与治疗耐药性管理可能相关的目标。关键词黑色素瘤；单细胞转录组测序；治疗反应
Encorafenib (Braftovi) 与 Binimetinib 联合使用（...
一项 III 期随机开放标签试验 (COLUMBUS；N = 577) 纳入了经组织学确诊的局部晚期不可切除或转移性 BRAF V600 突变皮肤黑色素瘤或原发性不明黑色素瘤的成年患者，其证据表明，与维莫非尼单药治疗相比，恩科拉非尼联合比美替尼 (encorafenib-binimetinib) 具有显着的无进展生存期 (PFS) 优势 (风险比 [HR] = 0.54；95% CI，0.41 至 0.71；P < 0.0001)。然而，接受恩科拉非尼联合比美替尼治疗的患者与接受恩科拉非尼单药治疗的患者之间没有统计学上的显着差异 (HR = 0.75；95% CI，0.56 至 1.00；P = 0.051)。在初步分析时，接受 encorafenib-binimetinib 治疗的患者的中位总生存期 (OS)（中位数 = 33.6 个月；95% CI，24.4 至 39.2）高于接受维莫非尼单药治疗的患者（中位数 = 16.9 个月；95% CI，14.0 至 24.5）或 encorafenib 单药治疗的患者（中位数 = 23.5 个月；95% CI，19.6 至 33.6）。患者权益组织的意见表明，患者重视及时获得有效的治疗选择，这些选择具有毒性低、使用方便、生活质量 (QoL) 提高和生存率提高等特点。考虑到所有证据，pERC 得出结论，encorafenib-binimetinib 可能为患者提供一种替代的口服靶向疗法，可能对生存产生积极影响。
微调引导的术后抗癌治疗可以有效延长肝细胞癌患者的存活率
摘要背景下部分肝切除术后肝细胞癌（HCC）的复发率仍然很高。如何在术后早期选择最合适的抗肿瘤药物对于改善患者的预后至关重要。最近，MiniPDX已被广泛用作一种可预测抗肿瘤药物敏感性的新的可靠的临床前研究模型。方法选择了28例HCC患者使用MinIPDX模型从五组药物方案中筛选最敏感的抗肿瘤药物，用于部分肝切除后进行预防性治疗，另外42例HCC患者被选择在对照组的同一时期与Sorafenib进行治疗。分析了这两组的无肿瘤存活率和总体存活率。还分析了药物敏感性与与HCC相关的生物标志物之间的关系。结果Kaplan-卑鄙的生存曲线分析表明，MiniPDX组患者的无肿瘤存活率（DFS）明显长于对照组（中位数DFS：25.8个月，vs. 18.2个月，P = 0.022，HR 2.19，95％CI 1.17-17-4.12）。MiniPDX组患者的总生存期（OS）也比对照组（中位OS：29.4个月vs. 23.8个月，P = 0.039，HR 2.37，95％CI 1.12-5.00）长。最长的随访期是36个月。五种药物的疗效（雷莫非尼，雷莫非尼，兰氏替尼，吉西他滨，5-FU + Oxaliptin）与AFP，KI-67，VEGFR，VEGFR，FGFR，FGFR，P53和NRF2之间分析的关系显示出不同的相关性。结论使用MiniPDX模型选择药物在部分肝切除术后指导抗肿瘤治疗可以有效地延长HCC患者的存活。
晚期黑色素瘤患者对 BRAF 抑制剂产生耐药性的分子通路综述
黑色素瘤是一种侵袭性的黑色素细胞恶性肿瘤，最常见于皮肤。2002年，人们在黑色素瘤中发现了BRAF基因突变，这一发现促成了几种专门针对BRAF V600E突变的小分子抑制剂的开发。针对晚期黑色素瘤的靶向疗法的发展，包括BRAF（V600E）激酶的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、维莫非尼和达拉非尼，已被批准用于治疗晚期黑色素瘤，从而改善了临床疗效。然而，BRAF抑制剂（BRAFi）耐药性的产生显著降低了长期治疗后的治疗效果。最近的研究已经确定了BRAFi耐药的分子机制。本综述旨在描述BRAFi耐药对黑色素瘤发病机制的影响，以及BRAFi耐药分子途径的现状，包括内在耐药、适应性耐药和获得性耐药。本综述将讨论如何了解与 BRAFi 耐药相关的机制有助于确定有用的策略来克服晚期黑色素瘤患者对 BRAF 靶向治疗的耐药性。
药物是导致穿孔性皮肤病的原因
PD 是成人全身性疾病患者中观察到的皮肤病 [1]。虽然 Rapini 在 1989 年提供的分类已被广泛采用，但值得注意的是，PD 的分类仍然是一个需要进一步研究和统一的课题。PD 是一组罕见的疾病，最常与患者的肾脏疾病、糖尿病和代谢综合征有关，但也有药物诱发 PD 的报道。我们是第一个进行文献综述来总结由分子靶向治疗 (MTT) 药物（索拉非尼、尼洛替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、维莫非尼、仑伐替尼、西罗莫司、贝伐单抗、奈昔单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、特雷普利、苯达莫司汀-利妥昔单抗）引起的 PD 的人。MTT 药物是癌症治疗的主要方式之一，它通过抑制细胞生长来阻止癌细胞的生长。
卵巢癌：病理学回顾，重点关注其分子特征
或克唑替尼分别用于突变的 EGFR 或改变的 ALK 肺癌，以及维莫非尼用于突变的 BRAF 黑色素瘤。相比之下，OC 的治疗完全统一。最近的研究有助于表征它们的组织学亚型，并强调了这些肿瘤的异质性，具有显著的组织学、基因组学、预后和化学敏感性差异。不幸的是，这种对致癌作用和卵巢分子生物学的更好理解尚未转化为对我们患者的具体治疗进展。OCA 靶向治疗的绝大多数试验结果为阴性 (1)。贝伐单抗是唯一获得该适应症上市许可的创新疗法，但尚未确定预测性生物标志物来选择可从这种抗血管生成药物中受益的患者。在本文中，我建议综合文献中关于 OC 遗传学、形态学和这种癌症具体策略基础的数据。我们将考虑优化转化研究（高质量连续肿瘤样本、液体活检潜力、新的临床试验模型）、加速特定治疗方法的开发并从而改善患者个性化护理的建议。
SATB2 诱导神经嵴间充质样程序驱动黑色素瘤侵袭和耐药性
摘要 最近对黑色素瘤的基因组和 scRNA-seq 分析表明，转移缺乏复发的遗传驱动因素，同时确定了与侵袭或耐药性相关的常见转录状态。为了测试转录适应是否可以驱动黑色素瘤进展，我们使用了斑马鱼 mitfa：BRAFV600E；tp53-/- 模型，其中恶性进展的特征是遗传进化最少。我们对 80 种表观遗传/转录调节因子进行了过表达筛选，发现神经嵴间充质发育调节因子 SATB2 可加速侵袭性黑色素瘤的发展。它的过表达会诱导斑马鱼肿瘤和人类黑色素瘤细胞系中的侵袭性伪足形成和侵袭。SATB2 结合并激活神经嵴调节因子，包括 pdgfab 和 snai2。 SATB2 诱导的转录程序与已知的 MITF 低 AXL 高和 AQP1 + NGFR1 高耐药状态重叠，并在体内功能上驱动增强的肿瘤增殖和对维莫非尼的耐药性。总之，我们表明 SATB2 将黑色素瘤转录重连为神经嵴间充质样程序，可驱动原发性肿瘤的侵袭和耐药性。
晚期胆管癌的新型靶向疗法
摘要：雷戈拉非尼是在无法切除的肝细胞癌（HCC）患者中，在索拉非尼衰竭后作为二线药物出现生存益处的第一种药物。最近的研究表明，其作用机理不仅限于其极为广泛的抑制血管生成，肿瘤增殖，扩散和转移的范围，而且还限于其对肿瘤微环境在致癌生长中的肿瘤微环境的非常复杂作用具有有利作用的免疫调节特性。在这篇综述中，我们讨论了支持HCC中恢复有效性的基本原理和证据，并在索拉非尼失败后导致其作为二线治疗的批准。我们还讨论了临床实践研究的证据，这些证据证实了先前在临床试验中取得的结果。最后，我们使用免疫检查点阻滞及其潜在扩展到注册研究中未包括的患者类别中分析了再丙替尼在新兴的联合治疗方法中的潜在作用，并分析了免疫疗法策略的潜在作用。关键字：肝细胞癌，HCC，雷莫非尼，酪氨酸激酶抑制剂，TKI，全身治疗，联合治疗
BRAF 抑制剂的脱靶会破坏内皮信号传导和血管屏障功能
针对突变型 BRAF 的靶向疗法与 MEK 抑制剂 (MEKi) 联合使用可有效治疗晚期黑色素瘤。然而，治疗成功率会受到耐药性和不良事件 (AE) 的影响。已获批准的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 表现出高水平的靶标混杂性，这可能会导致这些影响。血管内壁与高血浆浓度的 BRAFi 直接接触，但抑制剂对这种细胞类型的影响尚不清楚。因此，我们旨在描述血管内皮对已获批准的黑色素瘤 BRAFi 的反应。我们发现临床批准的 BRAFi 诱导了内皮 MAPK 信号的矛盾激活。此外，磷酸化蛋白质组学显示每种抑制剂都有不同的脱靶组。使用维莫非尼和下一代二聚化抑制剂 PLX8394 治疗后，内皮屏障功能和连接完整性受损，但使用达拉非尼或恩科拉非尼则没有。总之，这些发现有助于深入了解 BRAFi 对内皮信号和功能产生的惊人不同副作用。更好地了解脱靶效应有助于确定不良反应背后的分子机制，并指导 BRAF 突变型黑色素瘤疗法的持续发展。