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用ORF8设计的溶瘤水痘带状疱疹病毒...
摘要背景属于人α-HERPESVIRUSS组的Varicella -Zoster病毒（VZV）尚未开发为溶疗病毒疗法的平台，尽管临床病例报告表明VZV感染与癌症缓解之间存在潜在的关联。方法，我们根据疫苗菌株VOKA和实验室应变Ellen构建了溶瘤VZV候选物。随后评估了这些新设计的病毒在人类MEWO黑色素瘤异种移植模型中的溶瘤特性和小鼠B16-F10- nectin1黑色素瘤合素模型中。导致MEWO异种移植模型，Voka和Ellen都表现出有效的抗肿瘤功效。然而，观察到，将高蛋白原突变引入糖蛋白B中导致VZV的有效性降低。值得注意的是，ORF8的缺失（编码病毒脱氧尿苷三磷酸酶）减弱了体外和体内VZV的复制，但并未损害VZV的溶征效力。我们将VZV Ellen-δORF8载体武装到TET控制的小鼠单链IL12（SCIL12）基因盒中。该增强病毒在免疫能力的B16-F10- Nectin1模型中因其溶瘤活性和触发全身性免疫反应而验证。结论这些发现突出了将Ellen-δORF8-TET-SCIL12用作基于VZV的新型癌疗法病毒疗法的潜力。
诊断和治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性的新方法
摘要 遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTRv) 是一种严重的成人常染色体显性遗传系统性疾病，主要影响周围和自主神经系统、心脏、肾脏和眼睛。ATTRv 是由运甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变引起的，导致淀粉样蛋白原纤维在包括周围神经系统在内的多个器官中细胞外沉积。通常，与 ATTRv 相关的神经病变的特征是快速进展和致残的感觉运动轴突神经病变，早期小纤维受累。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为 ATTRv 表型的一部分共存。尽管神经科医生对 ATTRv 多发性神经病变的认识有所提高，但误诊率仍然很高，导致严重的诊断延误和累积残疾。及时和明确的诊断非常重要，因为有效的治疗方法的出现彻底改变了运甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗。如果在病程早期进行治疗，TTR 蛋白稳定剂二氟尼柳和他法米迪可以延缓疾病进展。此外，TTR 基因沉默药物 patisiran 和 inotersen 可使 TTR 生成减少高达 80%，从而稳定或轻微改善周围神经病变和心脏功能障碍，并改善生活质量和功能结果。治疗方面的巨大进步带来了额外的挑战，包括优化 ATTRv 神经病变的诊断技术和治疗方法。本综述重点介绍了诊断技术的关键进展、当前和新兴的治疗策略以及 ATTRv 疾病进展的生物标志物开发。
经胆管素心脏淀粉样变性
摘要经硫代蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）是全球越来越认识的心力衰竭（HF）和死亡率的原因。非侵入性诊断的进步，再加上有效治疗的发展，已将Attr-CA从一种罕见且不可治疗的疾病转变为临床医生每天应考虑的相对普遍的疾病。淀粉样蛋白原纤维形成是由于野生型机制（attrwt）淀粉样变性（非遗传形式）或变异attrv Attrv（Attrv）淀粉样蛋白（遗传形式）中均质型淀粉样蛋白（非遗传形式）中与年龄相关的突变引起的。在美国的纵向大规模研究表明，在当代时代，心脏淀粉样变性的发生率为每10万17 000，这是从先前的每10万估计值为0.5估计中增加，这几乎可以肯定是由于误诊造成的，并且被低估了。心脏受累的存在和程度是ATTRWT和ATTRV淀粉样变性中死亡率的主要原因，可以在高达15％的患者中鉴定出患有HF的15％的HF患者，并保留了射血分数。相关的特征，例如腕管综合征，可以在几年的发展中发展，并且可以用作早期疾病标志物。超声心动图和心脏磁共振引起对疾病的怀疑，并可能在心肌水平上提供治疗反应标记，例如细胞外体积量化。带有“骨”示踪剂以及生化测试的放射性核素闪烁显像可以将其与轻链淀粉样变性区分开。现在可以使用能够减慢或停止ATTR-CA进展并增加存活率的疗法。现在可以使用能够减慢或停止ATTR-CA进展并增加存活率的疗法。在这种不断发展的情况下，早期疾病识别对于从治疗中获得最大的好处至关重要。
肥胖和高血压
动脉高血压和肥胖具有复杂的，多因素的病因，并且是由于基因，环境，生活方式和情绪因素的相互作用而产生的，并且被认为是低强度的慢性炎症状态，因为研究表明，这些临床条件与炎症标记的水平高。与肥胖相关的动脉高血压具有复杂的机制，但是交感神经多动作作为这些机制涉及的主要因素。在肥胖个体中，交感神经的增加主要源自胰岛素抵抗和随之而来的高胰岛素血症，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮的过度激活（MRS）；和高稀释血症。这些因素导致各种途径导致交感神经的动力，并且可能是中枢神经系统或间接道路的直接刺激，但是由此产生的高肾上腺素能状态会触发一系列变化，导致高血压，动脉粥样硬化和增加的血栓形成风险。在肥胖症中观察到的交感神经多动引起的许多变化中，我们可以突出显示：增加糖化产物的形成，血管肌肉组织中营养作用的增加，较大的管状钠钠的表达，血管蛋白原mRNA在人脂肪组织中的血管蛋白酶mRNA的表达，通过脂肪组织中的氧化偏压，氧化牛的氧化偏压，氧化能力，氧化能力，氧化能力，通过氧化性氧化，氧化能力，氧化能力。在一氧化氮合成酶（ENOS）中。其他药物和其他脂肪蛋白，例如抗药药，维斯法汀和吉碱，也参与了肥胖个体动脉高血压的机制，但与瘦素和脂联素相关的作用较小。最近的研究表明，巨噬细胞的积极作用，因此在脂肪组织的炎症网络中具有先天的免疫力，这表明适应性免疫元素的重要参与，例如T细胞及其细胞因子。
使用血清学标记评估质子泵抑制剂处方的适当性
摘要：已广泛报道了质子泵抑制剂（PPI）的不适当处方，通常缺乏最初排除幽门螺杆菌（HP）感染和胃功能状态的评估。本研究的目的是评估胃功能测试的实用性，以确定酸输出以及HP状态，以便更好地直接直接直接PPI治疗处方。评估了来自初级保健人群的没有警报症状的脱发患者。确定了每位患者的血清胃蛋白原I（PGI）和II（PGII），胃蛋白酶17（G17）和抗HP IgG抗体（Biohit，Oyj，Finland）。对于每个受试者，收集了有关症状，过去的HP感染病史和PPI使用的数据。根据PGI和G17值确定对PPI的治疗反应，其中G17> 7在存在升高的PGI和不存在慢性萎缩性胃炎（CAG）的情况下被认为是足够的反应。在2583例消化不良患者中，1015/2583（39.3％）在血清采样前至少3个月接受PPI治疗，因此包括在研究中。在206（20.2％）和37例（3.6％）的患者中诊断出活跃的HP感染和CAG。总体而言，在34.9％的34.9％中观察到对PPI的足够治疗反应，在最高剂量下达到66.7％。然而，无论使用的剂量如何，41.1％和20.4％的患者对PPI的反应较低（G17 1-7）或不存在（G17 <1）。最后，所有患者都必须消除HP，并且胃功能测试可确保在开始长期PPI治疗之前寻求并进行了充分的治疗。根据胃功能反应，目前正在使用PPI维护治疗的大多数患者缺乏继续这种药物的适当指示，因为没有酸输出（如CAG）（如CAG），或者是因为胃酸水平未能升高，表明缺乏胃酸负反馈。
抗菌作用抗生素抗抗生素的作用
摘要：抗生素耐药微生物的威胁升级需要创新的治疗方法。这项研究探讨了源自莫林达柑橘的诺尼水果提取物（NFE）的药物潜力，作为对抗生素抗性菌株和口服病原体的有前途的解决方案。nfe表现出强大的抗菌活性，可与常规抗生素媲美。这项研究涵盖了一系列微生物，包括革兰氏阳性（金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，枯草芽孢杆菌，粪肠球菌），革兰氏阴性（pseudomonas aeruginosa，aeruginosa，aeruginosa，aeruginosa，proteus volgaris vulgaris vulgaris colgaris coliium coli coli coli）抗生素抗性菌株（抗性霉素肠球菌（VRE），耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）），一种真菌病原体（念珠菌白毒蛋白原）和口服病原体（链球菌）（链球菌菌群，链球菌，链球菌）。磁盘扩散方法确定了针对这些病原体的NFE抑制区直径。nfe表现出对革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物的有效抗菌活性。在5mg/mL时，NFE在铜绿假单胞菌上产生了一个10 mM的抑制区，以100mg/ml的速度达到19.3毫米。proteus vulgaris的区域为10.3、12.7、27.3、33.7和44.7 mm，在NFE浓度为5至100 mg/ml。大肠杆菌以100 mg/ml nfe的形式显示为61.7 mm的最大抑制区。观察到鼠伤寒沙门氏菌和肺炎克雷伯菌的类似趋势。nfe还表现出对白色念珠菌的强大抗真菌活性。针对抗生素抗性菌株，NFE在100mg/mL下显着影响VRE，产生了42.3 mM的区域。MRSA以5 mg/ml NFE和低于100 mg/ml的51.3 mm的区域显示了一个8.3 mm的区域，强调了NFE对抗生素耐药菌菌株的功效。nfe表现出针对口腔病原体的鲁棒性抗菌活性，在链球菌突变体和链球菌中，具有较高浓度的显着抑制区。EN 1276：2019方法论，时间依赖性的抗菌功效评估显示，微生物负荷的对数减少，表明NFE在各种浓度和接触时间下的有效抗菌作用。总而言之，NFE对各种微生物（包括抗生素抗性菌株和口服病原体）表现出有效的抗菌和抗真菌活性。这些发现表明，NFE作为打击抗菌耐药性的替代治疗剂的承诺。
蛋饼揭示了三重阴性乳腺癌中抗肿瘤反应的结构定义
虽然最近的空间生物学创新推动了对组织组织如何改变疾病的新见解，但以通用且可扩展的方式解释这些数据集仍然是一个挑战。用于发现组织组织中条件特定差异的计算工作流程通常依赖于成对比较或无监督的聚类。在许多情况下，这些方法在计算上是昂贵的，缺乏统计严格，并且对低流行的细胞壁细分市场不敏感，这些细胞壁细分市场仍然高度歧视和预测患者的结果。在这里，我们提出了乳蛋饼 - 一种自动化，可扩展性和统计上健壮的方法，可用于发现在空间区域，纵向样本或临床患者群体中差异富集的细胞壁细分市场。与现有方法相反，乳蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白原将局部利基检测与可解释的统计建模相结合，使用图形邻域来检测差异富集的细胞壁细分市场，即使在较低的患病率下也是如此。在人类组织的硅模型和空间蛋白质组学成像中，我们证明了乳蛋饼可以准确地检测出少于20％的患者样品的频率为0.5％的条件特异性细胞壁细分市场，从而超过了下一个最佳方法，该方法需要患者患者的患病率为60％才能进行检测。为了验证我们的方法并了解肿瘤结构如何影响三重阴性乳腺癌（TNBC）的复发风险，我们使用蛋饼全面介绍了多中心的空间蛋白质组学群体中的肿瘤微环境，这些蛋白质组学同类群体由原发性手术切除术组成，由314例患者分析了200万个细胞，分析了500万个患者。我们发现了始终富集在肿瘤微环境的关键区域的细胞壁细分市场，包括肿瘤免疫边界和细胞外基质重塑区域，以及与患者的统计相关的壁细分市场，包括复发状态和复发性无效生存。大多数差异壁ni（74.2％）是针对未复发并形成富含肿瘤和肿瘤细胞单核细胞，巨噬细胞，APC和CD8T细胞的强大互连网络的患者。相比之下，复发的患者的相互作用网络明显稀疏，并且在B细胞，CD68巨噬细胞和中性粒细胞中富集。我们使用两个独立人群验证了这些发现，观察了相似的细胞相互作用和预测能力。总的来说，这些结果表明，生产性抗肿瘤免疫反应的显着，普遍的特征是由与肿瘤和基质细胞的先天和适应性免疫之间的结构参与网络所定义的，而不是由任何特定的细胞群体。，我们已在https://github.com/jranek/quiche中免费提供作为用户友好的开源Python软件包。
新闻稿
• 根据 NICE 对 NHS 早期使用的加速建议，英格兰和威尔士患有 1 期或 2 期遗传性运甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性 (ATTR-PN) 多发性神经病的成年人现在可以使用 eplontersen 治疗。1 • NEURO-TTRansform 第三阶段临床试验的结果显示，在第 65/66 周，与外用安慰剂相比，eplontersen 治疗可降低血清运甲状腺素蛋白 (TTR) 浓度、减缓神经病变进展并改善患者的生活质量 (QoL)，这三个共同主要终点。2 • Eplontersen 是第一个也是唯一一个每月一次的 ATTR-PN 预充式注射笔，患者在经过合格医疗专业人员的培训后可自行注射。这凸显了阿斯利康的领导地位和对推动淀粉样变性科学创新的承诺，以改善受这种严重疾病影响的患者的生活。 1,3 英国伦敦，2024 年 10 月 29 日星期二——今天，阿斯利康宣布，英国国家健康与临床优化研究所 (NICE) 发布了其最终指南草案 (FDG)，推荐 Wainzua (eplontersen) 作为治疗英格兰和威尔士 1 期或 2 期多发性神经病成人遗传性转甲状腺素相关淀粉样变性 (ATTR) 的一种选择。1 NICE 通过其比例技术评估方法 (PATT) 流程提出的建议，遵循了英国药品和保健产品管理局 (MHRA) 最近在英国范围内授予的营销授权，并促进了患者群体加速获得高度未满足需求的治疗。 3,4,5 伦敦大学学院医学部国家淀粉样变性中心心脏病学教授兼名誉顾问心脏病专家 Marianna Fontana 教授表示：“Eplontersen 提供了一种新的、可以改变病情的治疗选择，这对符合条件的 ATTR-PN 患者和英国更广泛的淀粉样变性社区来说都是好消息。如果不进行治疗，ATTR-PN 会导致严重的多发性神经病、严重残疾和过早死亡。在 NEURO-TTRansform III 期临床试验中，eplontersen 显著降低了血清转甲状腺素蛋白浓度，从而减少了神经病变并提高了患者的生活质量。” 遗传性 ATTR-PN 是一种罕见、严重且进行性疾病，由转甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变引起，该基因负责肝脏中 TTR 蛋白的产生。6,7 这种突变导致 TTR 蛋白错误折叠，从而导致淀粉样蛋白原纤维积聚，从而损害全身的周围神经。 8,9,10 由于其非特异性和异质性临床表现，它经常被低估。8,11,12 英国淀粉样变性协会主席 Paul Pozzo 表示：“ATTR 淀粉样变性是一种严重的罕见疾病，患者会出现神经病变症状，如疼痛、不适、腿部和手臂逐渐无力、失去知觉，行动不便。ATTR 淀粉样变性无法治愈，但今天的公告提供了一种替代治疗方案，以支持英国 ATTR 社区中患有这种疾病的人。”