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构建富含棕榈酰化 ACE2 的细胞外囊泡作为 COVID‐19 疗法
由一种新型严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 疫情不断扩大，已导致全球超过 430 万人死亡，引起了重大的公共卫生问题。[1–3] 最近在印度出现和传播的新型 SARS-CoV-2 谱系 B.1.617 与 COVID-19 的爆发和持续恶化有关。刺突蛋白中特定突变 L452R、E484Q 和 P681R 的组合可能增强传染性和免疫逃逸。鉴于 COVID-19 的规模和迅速传播，迫切需要有效的治疗策略。SARS-CoV-2 是一种正义 RNA 病毒，具有较大的单链 RNA 基因组，[4] 含有多个开放阅读框 (ORF)，编码结构蛋白刺突-包膜-膜-核衣壳和附件
海报：resDNASEQTM HEK293 和 E1A 片段长度定量分析：基因治疗和疫苗制造中 GMP 批签发的综合解决方案
目的生物制药产品必须限制宿主细胞残留 DNA 污染物，以防止对患者产生基因毒性和免疫毒性风险。现有的残留宿主细胞 DNA 监管指南要求每剂量 ≤10ng，DNA 大小为 200bp 或更低。在病毒载体生产中，衣壳化 DNA 的数量、大小和致癌序列是额外的关注点。为了满足这一需求，赛默飞世尔科技开发了两种旨在满足监管指导的互补检测方法。Applied Biosystems™ resDNASEQ™ 定量 HEK293 DNA 试剂盒可定量总残留宿主细胞 DNA，Applied Biosystems™ resDNASEQ™ E1A DNA 片段长度试剂盒可对针对 E1A 致癌基因的短（86bp）、中（200bp）和长（476bp）片段进行大小分析。
多步工程腺相关病毒启用全脑mRNA递送
摘要：腺相关病毒（AAV）是基因治疗中DNA递送的常用载体。在这里，我们开发了一个系统，该系统可以通过多步介绍RNA包装组件和AAV REP蛋白的修改来包装mRNA。由此产生的携带mRNA AAVS（RAAVS）保留了常规AAV的大多数特性，包括衣壳组成，病毒形态和组织端主。这些RAAV可以介导mRNA转移到靶细胞和组织中，从而导致功能蛋白的短暂表达。重要的是，静脉注射的RAAV有效地越过了血脑屏障（BBB）并感染了整个小鼠大脑。因此，可以修改DNA病毒载体以进行RNA递送，我们的RAAV代表了第一个高效的BBB跨mRNA递送系统，可通过全脑感染用于治疗目的。
COVID mRNA 疫苗相关抗磷脂案例...
一名 22 岁的男性身体状况良好，被建议接种 Covid 疫苗。随后，他出现大面积肺栓塞，需要住院治疗。他没有创伤史、无法活动史或静脉血栓形成的医学风险因素。他也没有服用致病药物，没有吸毒史，也没有高凝状态的家族史。抗磷脂抗体：抗心磷脂 IgG 被发现是正常值的十倍以上。抗心磷脂抗体水平大于 150 gpl，正常值小于 14 gpl。根据指南，这些值重复出现并保持显着升高（大于 150 gpl），从而证实了“抗磷脂综合征”。他的抗心磷脂 IgM 抗体也升高，支持这些抗磷脂抗体的近期发展。值得注意的是，他的 Covid 核衣壳抗体对先前的自然 COVID 感染或暴露呈阴性。[6]
![arxiv：2501.13891v1 [physics.bio-ph] 2025年1月23日](/simg/6\66baa10c0c78562152f03c090cad6f4e96de25d0.webp)
arxiv：2501.13891v1 [physics.bio-ph] 2025年1月23日
无论是单链的RNA还是合成聚合物，多支着聚会的封装都是由病毒外套蛋白的正带，结构无序的RNA结合结构域之间的有吸引力的静电相互作用驱动的。从理论上讲，这种相互作用通常是通过将结合结构域的电荷分布进行的，要么是通过将电荷投射到蛋白质壳的内表面，要么通过将它们传播到代表结合结构域所在的衣壳中的区域。在实践中，正电荷并不均匀地分布在结合域中，它们本身位于壳表面上的离散的特定位置。在这里，我们使用分子动力学模拟来研究局部相互作用对封装聚合物最可能或最佳长度的影响，这表明沿结合域的电荷的特定位置与实验观察结果一致。将模拟与从文献中获得的简单均值理论的预测进行比较，我们发现，尽管一般趋势被合理地捕获，但两种方法之间会产生定量差异。
静脉注射AAV基因治疗用于治疗SOD1-ALS的静脉输送可提供NHP
超氧化物歧化酶1（SOD1）中的突变导致渐进性运动神经元通过有毒功能获得的特性丧失，并负责多达20％的家族性肌萎缩性侧面硬化症（ALS），或在美国所有ALS患者中大约2％的ALS患者评估了SOD1还原性降低的运动学策略，并且在所有ALS患者中均表现出了降低的运动，并改善了运动学，并改善了运动学的生存学，并具有SOD1患者的发展。表达突变体SOD1。最近对靶向SOD1的反义寡核苷酸的批准已进一步验证了SOD1作为治疗靶标。虽然减少SOD1的方法表现出不同程度的疗效，但它们依赖于无法实现最大治疗益处所必需的广泛，CNS范围的SOD1降低的直接CNS给药。我们先前报道了一系列体外和体内研究的结果，这些研究表明靶向SOD1的AAV基因治疗后，SOD1降低了。在G93A小鼠疾病模型中，我们在脊髓的整个尾声范围内证明了强大的SOD1敲低，运动性能的显着改善以及超出以前报道的核内核，肠内或肠内递送的生存延伸。在当前的研究中，我们将针对SOD1的高度有效的siRNA与静脉输送的，血脑屏障 - 透明剂tracer™capsid结合在一起，用于在NHP中进行评估。在2个月的生活期之后，我们观察到对脊髓和运动皮层的有利生物分布，从而显着降低了SOD1 mRNA。比静脉AAV递送中通常使用的新型衣壳固有的增强的BBB - 渗透率和自然的外围组织固有的固有的固定剂量，从而具有较低的剂量，从而产生了有利的安全性。这些结果表明，有效的SOD1 RNAi转基因与新型Tracer™衣壳的结合可显着减少临界脊髓和大脑区域中ALS中影响的SOD1 mRNA，并支持其持续的发展和发展到临床。
我应该何时接种下一剂 COVID-19 疫苗？
摘要。目的。确定自上次接种疫苗以来的时间和其他因素如何影响对 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗接种和免疫介导炎症性疾病 (IMID) 感染的血清学反应。方法。从患有类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎和脊柱关节炎以及银屑病和银屑病关节炎的成年人中收集 COVID-19 疫苗接种后的数据和干血斑或血清。第一份样本在入组时采集，然后在最后一剂疫苗接种后 2 至 4 周和 3、6 和 12 个月采集。多元广义估计方程回归（包括药物、人口统计学和疫苗接种史）基于对数转换的抗受体结合域 (RBD) IgG 滴度评估血清学反应；我们还测量了抗核衣壳 (抗 N) IgG。结果。2021 年至 2023 年，对数转换的抗 RBD 滴度与女性性别、剂量数和自我报告的 COVID-19 感染呈正相关。与泼尼松、抗肿瘤坏死因子药物和利妥昔单抗呈负相关。在 2021-2023 年期间，大多数 (94%) 抗 N 阳性与检测前 3 个月的自我报告感染有关。从 2021 年 3 月到 2022 年 2 月，5% 至 15% 的样本呈现抗 N 阳性，在后 Omicron 时代最高，截至 2023 年 3 月，抗核衣壳阳性趋势为 30% 至 35% 或更高。IMID 中的抗 N 阳性率仍低于加拿大一般人群的血清流行率（2022 年 > 50%，2023 年 > 75%）。自上次接种疫苗以来的时间与对数转换的抗 RBD 滴度呈负相关，尤其是在 210 天后。结论。我们的研究是首次在加拿大范围内对疫苗接种史和其他因素如何影响血清学 COVID-19 疫苗反应进行评估。这些发现可能有助于个人制定个性化的疫苗接种决定，包括在自上次接种/感染 COVID-19 疫苗以来已超过 6 个月时考虑进行额外的疫苗接种。
我应该何时接种下一剂 COVID-19 疫苗？
摘要。目的。确定自上次接种疫苗以来的时间和其他因素如何影响对 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗接种和免疫介导炎症性疾病 (IMID) 感染的血清学反应。方法。从患有类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎和脊柱关节炎以及牛皮癣和银屑病关节炎的成年人中收集了 COVID-19 疫苗接种后的数据和干血斑或血清。第一个样本是在入组时收集的，然后在最后一剂疫苗接种后 2 至 4 周和 3、6 和 12 个月收集。基于对数转换的抗受体结合域 (RBD) IgG 滴度，多元广义估计方程回归（包括药物、人口统计学和疫苗接种史）评估了血清学反应；我们还测量了抗核衣壳 (抗-N) IgG。结果。在 2021 年至 2023 年期间，对数转换的抗 RBD 滴度与女性性别、剂量数和自我报告的 COVID-19 感染呈正相关。与泼尼松、抗肿瘤坏死因子药物和利妥昔单抗呈负相关。在 2021-2023 年期间，大多数 (94%) 的抗-N 阳性与检测前 3 个月的自我报告感染有关。从 2021 年 3 月到 2022 年 2 月，5% 至 15% 的样本中存在抗 N 阳性，在 Omicron 时代后最高，截至 2023 年 3 月，抗核衣壳阳性趋势为 30% 至 35% 或更高。IMID 中的抗 N 阳性率仍低于加拿大一般人群的血清流行率（2022 年 > 50%，2023 年 > 75%）。自上次接种疫苗以来的时间与对数转换的抗 RBD 滴度呈负相关，尤其是在 210 天后。结论。我们是第一个全加拿大 IMID 评估疫苗接种史和其他因素如何影响血清学 COVID-19 疫苗反应。这些发现可能有助于个人制定个性化的疫苗接种决定，包括在距离上次 COVID-19 疫苗接种/感染已超过 6 个月时考虑进行额外疫苗接种。
BmSPP 是家蚕的一种抗病毒基因
SPP 是一种 GXGD 型膜内裂解天冬氨酰蛋白酶，具有 9 个跨膜结构域，可裂解疏水脂质双层中的跨膜蛋白（ 1 , 2 ）。SPP 在整个进化过程中表现出高度的保守性，广泛存在于各种真核生物中，包括真菌、原生动物、植物和动物（ 3 ）。它具有广泛的生物学功能：通过消除前体信号肽酶 (SP) 裂解后在内质网 (ER) 中积累的信号肽来调节 ERAD 通路（ 4 ）；与错误折叠的膜蛋白结合并形成参与体内自噬的大型寡聚复合物（ 5 ）；通过水解信号肽来控制正常的免疫监视，促进表位片段的释放，保护细胞免受自然杀伤细胞 (NK) 的攻击 ( 6 )；与病毒蛋白相互作用，影响病毒的加工和复制，或作为病毒逃避宿主免疫系统的手段 ( 4 , 7 – 9 )。敲低或抑制 SPP 会极大地影响生物体自身对病毒的抵抗力。SPP 介导的裂解负责将丙型肝炎病毒 (HCV) 核心蛋白引导到脂滴，这是病毒出芽和核衣壳组装的关键步骤。研究表明，使用抑制剂抑制 SPP 可以阻碍 HCV 增殖 ( 7 , 8 , 10 )。在感染过程中，单纯疱疹病毒 (HSV) 利用其糖蛋白 K (gK) 与 SPP 结合，促进 HSV-1 复制。SPP 诱导的敲除小鼠的病毒潜伏期显著缩短，使用 SPP 抑制剂后病毒复制也显著减少 ( 9 , 11 )。SPP 在猪瘟病毒 (CSFV) 核心蛋白的加工和成熟过程中起着重要作用，使用 (Z-LL) 2-酮抑制 SPP 可显著降低 CSFV 的活力 ( 12 )。这些实例凸显了 SPP 在病毒感染中的深远意义，表明针对宿主 SPP 可能是一种非常有效的抗病毒策略。家蚕（Bombyx mori）因其独特的吐丝特性而成为一种经济昆虫。然而，家蚕生产经常受到各种蚕业疾病的困扰。在这些疾病中，BmNPV 是最严重和最昂贵的病毒性疾病，导致严重的蚕业损失。考虑到 SPP 的特性，我们研究了编辑 BmSPP 是否可以提高家蚕对 BmNPV 的抵抗力。我们的预期是编辑 BmSPP 会产生抗性菌株。NPV 是一种存在于多种节肢动物中的杆状病毒，可感染 8 个目 600 多种昆虫，包括鳞翅目、膜翅目、双翅目、鞘翅目等（13）。它是一种具有双链环状 DNA 基因组的 DNA 病毒，因其基因组被包裹在杆状核衣壳中而得名（14）。BmNPV 在感染过程中产生两种类型的病毒颗粒：包涵体衍生病毒 (ODV) 和芽生病毒 (BV)。杆状病毒对宿主幼虫的感染是由 ODV 引起的，随后，BV 导致宿主的全身感染（15）。杆状病毒经口腔进入宿主，经前肠进入中肠，在中肠碱性环境中释放ODV。然后ODV直接与中肠细胞膜融合，释放核衣壳进入细胞质，导致原发性感染（14）。在宿主体内，病毒利用宿主自身的环境在宿主细胞内复制
核苷改性的mRNA疫苗可防止肠病毒...
肠病毒（EVS）被分类为Picornaviridae家族中肠病毒属的成员。这些非发育的单链RNA病毒具有封装在病毒衣壳中的基因组，形成直径约为20-30 nm的对称二十面体颗粒（1，2）。肠内病毒属包括12种肠病毒物种（A-L）和3种鼻病毒物种（RV A-C）。属于肠病毒的肠病毒A71（EV-A71）通过粪便途径传输物种（2，3）。ev-A71于1969年在美国加利福尼亚州的无菌性脑膜炎的婴儿的粪便标本中首次分离出来（4）。从那时起，EV-A71的许多爆发和流行病已在全球范围内报道（5-8），自1990年代后期以来，亚太地区的出现了显着的事件（9）。EV-A71主要影响五年以下的儿童，是手，脚和口腔疾病（HFMD）的主要病因之一，通常在1 - 2周内作为一种自我限制疾病解决。但是，在严重的情况下，EV-A71会引起神经系统并发症，导致预后不良甚至死亡，对婴儿和幼儿构成重大健康威胁。因此，EV-A71被认为是脊髓灰质炎病毒后最显着的神经肠病毒（10-12）。EV-A71基因组长约为7,500个核苷酸，编码四种结构蛋白（VP1至VP4）和7种非结构性蛋白质（2A至2C至2C和3A至3D）。结构蛋白VP1至VP4首先结合形成杂种，六十个brotemer组装成一个封装病毒基因组的病毒式衣壳中（13）。暴露在衣壳的表面上，而VP4则位于内部（13，14）。VP1是由297个氨基酸组成的最免疫主导结构蛋白，并包含主要中和表位。它在EV-A71生命周期期间的病毒吸附，渗透和脱落中起着至关重要的作用，使其成为分子研究和疫苗发育的主要目标（15-17）。目前，尚无针对EV-A71的特定药物，因此支持治疗是与EV-A71相关疾病的主要治疗方法。疫苗接种是预防EV-A71的最有效，最有效的策略。最近对EV-A71疫苗的研究主要集中在灭活的疫苗（18、19），病毒样颗粒（VLP）（20-22），活疫苗（23、24）和亚基疫苗（25、26）。其中，只有灭活的EV-A71疫苗已经完成了人类的临床试验，而其他候选者仍在临床前动物评估中（27）。在2015年至2017年之间，中国食品药品监督管理局（CFDA）批准了针对EV-A71 C4子基因型的三种灭活疫苗的商业化（28-30）。III期临床试验表明，所有三种疫苗都有效地降低了与EV-A71相关的HFMD（27）。然而，灭活的疫苗面临挑战，包括高生产成本，长期发育时间表以及潜在的免疫原性，这可能导致细胞免疫反应的刺激不足（22）。作为一种有希望的多功能疫苗平台，基于mRNA的疫苗适用于传染病和癌症。此外，越来越多的证据表明，与共同循环的EV-A71菌株的突变以及造成了快速病毒进化的突变，对灭活疫苗构成了潜在的挑战（31，32）。他们提供了几个优势，包括较短的发育周期，强大的免疫原性，有利的安全性和对突变的适应性（33，34）。RNA分子修饰和