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深入了解结构上的作用机制...
由于溶酶体 β -半乳糖苷酶 (β -gal) 缺乏导致的 GLB1 相关疾病包括两种表型不同的溶酶体贮积症： GM1 神经节苷脂沉积症和 Morquio B 综合征。目前尚无可以预防或逆转疾病进展的获批疗法，因此对患有这些疾病的患者而言，存在着巨大的未满足的医疗需求。 Gain Therapeutics 已应用其创新的专有药物发现平台——定点酶增强疗法 (SEE-Tx TM )，开发小分子结构靶向变构调节剂 (STAR )，以治疗溶酶体贮积症。此类 STAR 可以变构结合并稳定目标突变酶，从而避免其降解并恢复其酶活性。我们在此报告了对先导 STAR 作用机制的最新见解，迄今为止，该药物在 GLB1 相关疾病的体外模型中已显示出良好的效果。事实上，它们以非抑制方式与目标酶结合，并倾向于增加其向溶酶体的输送，大概是通过拯救其免于内质网中的早期降解。最重要的是，它们在体外细胞测定中增强酶活性和底物消耗。总之，这些数据支持并验证了 SEE-Tx TM 作为创新药物发现平台的应用，用于识别用于治疗 GLB1 相关疾病的变构调节剂。
I 和项目技术支持 - III - 由 ICMR 资助（工作......
或具有细胞生物学演示能力，如处理永生化哺乳动物细胞系/成肌细胞培养/肌管分化/人类干细胞/原代细胞（尤其是肝脏或肌肉来源的细胞或树突状细胞/免疫细胞（如单核细胞/患者来源的 iPSC 等）。具有使用细胞培养方法在肌营养不良症、溶酶体贮积症、罕见遗传病或基因编辑领域研究经验的候选人，使用的技术包括 ELISA/SDS-PAGE 和蛋白质印迹/RNA-seq/基因组学/蛋白质组学/DNA 和 RNA 转染技术/免疫组织化学/免疫荧光/RNA-FISH/核型分析/基因编辑/或任何相关技术，将获得优先考虑。
Cristal Villalba，硕士，博士 - CDN
Cristal Villalba 博士是一位生物信息学家，目前在贝勒医学院 Brendan Lee 博士实验室担任博士后研究员。她在巴西南里奥格兰德联邦大学 (UFRGS) 获得遗传学和分子生物学硕士和博士学位。在研究生学习期间，Villalba Silva 博士专注于开发生物信息学流程和工具，以研究先天性代谢缺陷，尤其是溶酶体贮积症。在加入 Brendan Lee 博士实验室之前，她在巴西阿雷格里港临床医院生物信息学核心中心完成了博士后研究，将机器学习技术应用于复杂疾病。她目前的研究涉及背根神经节和疼痛相关疾病的多组学分析、RNA 测序和单细胞分析。
为粘多糖疾病提供基因治疗
粘多糖病是一组儿科遗传性溶酶体贮积症，由酶缺乏引起，导致全身粘多糖 (GAG) 积聚。患者的寿命严重缩短，症状多种多样，包括炎症、骨骼和关节、心脏、呼吸和神经系统疾病。目前，粘多糖病的治疗方法主要有两种。酶替代疗法 (ERT) 可有效治疗躯体症状，但对神经功能的影响有限。造血干细胞移植 (HSCT) 有可能通过单核细胞运输穿过血脑屏障，但递送的酶剂量几乎仅限于粘多糖病 Hurler。基因疗法是治疗粘多糖病的一种新兴治疗策略。在这篇综述中，我们将讨论用于 MPS 基因治疗的各种载体以及一些正在进行临床前和临床开发的最新基因编辑方法。
2022 年首届加州大学洛杉矶分校金斯伯格精准医学研讨会......
Tippi MacKenzie 是加州大学旧金山分校的外科教授，也是 Eli and Edythe Broad 再生医学研究所的主任。她是一名儿科和胎儿外科医生，致力于开发更好的方法来诊断和治疗出生前的遗传疾病。她经营着一家转化研究实验室，研究胎儿免疫学和母胎耐受性，最终目标是为患有遗传疾病或妊娠并发症的患者发明新的胎儿疗法。在获得 FDA 批准后，她已将两种胎儿分子疗法从实验室转移到临床，作为 1 期临床试验：宫内造血干细胞移植治疗患有 α 地中海贫血的胎儿，以及宫内酶替代疗法治疗患有溶酶体贮积症的胎儿。她的研究得到了美国国立卫生研究院、美国小儿麻痹基金会、加州再生医学研究所和 Burroughs-Wellcome 基金会的支持。蒂皮因其创新工作而被美国外科医师学会授予雅各布森奖，并且是美国临床研究协会的成员。
利用环状向导 RNA 募集内源性 ADAR，实现高效的体内和体外 RNA 编辑
使用外源性向导 RNA 招募内源性腺苷脱氨酶来编辑细胞 RNA 是一种有前途的治疗策略，但使用当前的向导 RNA 设计，编辑效率和持久性仍然很低。我们设计了环状 ADAR 招募向导 RNA (cadRNA)，以实现更高效的可编程 A-to-I RNA 编辑，而无需同时递送任何外源性蛋白质。使用这些 cadRNA，我们观察到在多个位点和细胞系中，在 RNA 的非翻译区和编码区中，都有稳健而持久的 RNA 编辑，并且具有高转录组特异性。此外，我们通过在反义域中整合散布的环路来增加靶腺苷的转录水平特异性，从而减少旁观者编辑。通过腺相关病毒在体内递送 cadRNA，可使 C57BL/6J 小鼠肝脏中的 mPCSK9 转录本实现 53% 的 RNA 编辑，并使 IDUA-W392X 小鼠 I 型黏多糖贮积症模型中的琥珀色无义突变实现 12% 的 UAG-UGG RNA 校正
卫生技术简报 2024 年 10 月
UX111 正处于临床开发阶段，用于治疗 IIIA 型粘多糖贮积症 (MPS IIIA)。MPS 又称 Sanfilippo 综合征，是一种罕见的遗传病，会导致致命的脑损伤，是一种儿童痴呆症。MPS III 是由缺乏一种酶引起的，这种酶通常会分解和回收一种称为硫酸肝素的大型复杂糖分子。这种硫酸肝素会积聚并损害身体细胞，特别是大脑和脊髓。MPS IIIA 是 MPS III 的一个亚型，是由基因变化引起的。患有 MPS IIIA 的儿童通常在 2-5 岁时出现发育迟缓。智力和运动发育在 3-6 岁时达到顶峰，此后通常会出现智力下降。死亡可能发生在 10 岁之前，也可能要到 30 或 40 岁左右，平均死亡年龄在 15 至 20 岁左右。目前尚无针对 MPS IIIA 的获批治疗方法。因此，MPS IIIA 的治疗方案仍存在很大的未满足需求。
可电离脂质纳米粒子用于治疗先天性脑病的碱基编辑
摘要：将基于 mRNA 的疗法递送至围产期大脑在治疗先天性脑部疾病方面具有巨大潜力。然而，促进在此环境中核酸递送的非病毒递送平台尚未得到严格研究。在这里，我们通过脑室内 (ICV) 注射在胎儿和新生小鼠中筛选了多样化的可电离脂质纳米颗粒 (LNP) 库，并确定了一种 LNP 配方，其在围产期大脑中的功能性 mRNA 递送能力比 FDA 批准的行业标准 LNP 更强。在对性能最佳的 LNP (C3 LNP) 进行体外优化以共同递送腺嘌呤碱基编辑平台后，我们改善了新生小鼠大脑中溶酶体贮积症的生化表型，在胎儿非人类灵长类动物模型中展示了原理验证性 mRNA 脑转染，并展示了 C3 LNP 在人类患者来源的脑组织中的体外转化潜力。这些 LNP 可为宫内和产后 mRNA 治疗（包括脑内基因编辑）提供临床可转化平台。关键词：可电离脂质纳米颗粒、先天性脑病、mRNA 递送、基因编辑、胎儿基因治疗
戈谢病综述
戈谢病 (GD) 是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，由 β-葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 缺乏引起。这种缺乏会导致巨噬细胞中底物葡萄糖神经酰胺 (GlcCer) 的积累，最终导致各种并发症。在其三种类型中，GD2 尤为严重，神经系统受累。目前的治疗方法，例如酶替代疗法 (ERT)，对 GD2 和 GD3 无效，因为它们无法穿过血脑屏障 (BBB)。其他治疗方法，例如基因或伴侣疗法仍处于实验阶段。此外，GD 治疗费用昂贵，并且可能有一定的副作用。2020 年，基于信使 RNA (mRNA) 的 COVID-19 疫苗的成功使用引发了人们对基于核酸的疗法的兴趣。值得注意的是，mRNA 技术还为蛋白质替代提供了一种新方法。此外，自扩增 RNA (saRNA) 技术显示出良好的前景，有可能以较低的剂量产生更多的蛋白质。本综述旨在探索一种经济有效的基于 mRNA/saRNA 的 GD 治疗方法的潜力。使用 GCase-mRNA/saRNA 作为蛋白质替代疗法可以为改善生活质量和延长 GD 患者的寿命提供一个新且有希望的方向。