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fbxw7 -notch互动组：一种泛素蛋白酶体系统诱导的串扰调节人体组织中的致癌性转化
图1 E3泛素连接酶和SCF型E3连接酶复合物的结构域结构：A，常见的结构是E3泛素连接酶复合酶配合物，介导许多细胞蛋白的靶向降解。In targeting substrate proteins for degradation, ubiquitin is passed from an E1 ubiquitin-activating enzyme to an E2 ubiquitin-conjugating enzyme to the protein substrate, with the final step (ligating ubiquitin to the substrate) catalyzed by an E3 ubiquitin ligase.b，已知SCF复合物是E3连接酶，而SCF型E3连接酶中的每个复合酶都与一组衔接蛋白相互作用，这些衔接蛋白通过特定的蛋白质 - 蛋白质相互作用域募集不同的结合伴侣，例如WD40 repots，例如重复（LRR）（LRR）（LRR），并在protitate sisstrate for Protiate Degradation degradation。这个数字是由作者（N.K.J.）创建的使用网站https://app.biorender.com [校正于2021年4月27日，在第一次在线出版物之后：图2中的一个错字]
基于泛素特异性蛋白酶、信号通路和 E3 连接酶的非小细胞肺癌靶向治疗
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率最高，每年约有160万人死于肺癌，其中85%死于非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，NSCLC的常规治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗和手术，但耐药性和肿瘤侵袭或转移常常导致治疗失败。泛素-蛋白酶体通路（UPP）在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，上调或抑制参与UPP的蛋白质或酶可促进或抑制肿瘤的发生和发展。泛素特异性蛋白酶（USP）作为UPP的调控者，主要通过去泛素化抑制蛋白酶体对靶蛋白的降解，从而发挥致癌或抗癌作用。本文就USP在NSCLC发生发展中的作用以及相应的靶向药物、PROTAC和小分子抑制剂在NSCLC治疗中的潜力进行综述。
N-Degron途径的二肽基肽酶和E3连接酶配合以调节蛋白质稳定性
n-脱绿素是位于蛋白质N末端的短序列，可介导E3连接酶（E3S）与底物的相互作用以促进其蛋白水解。可以很好地确定，可以在蛋白酶裂解后暴露于n-脱绿素，以允许E3识别。但是，我们关于蛋白质和E3如何在蛋白质质量控制机制中合作的知识仍然很少。使用系统的方法监测N末端组文库的蛋白质稳定性，我们发现第三n末端位置（以下简称“ P+3”）的脯氨酸残基会促进不稳定性。遗传扰动鉴定出二肽基肽酶DPP8和DPP9以及N-Degron途径的主要E3S，UBR蛋白，是P+3轴承底物的调节剂。有趣的是，P+3 UBR底物对分泌蛋白显着富集。我们发现，分泌蛋白依赖于信号肽（SP）的靶向蛋白包含其SP中的“内置” N-Degron。此Degron在易位失败到指定的隔室后被DPP8/9暴露，从而使UBR可以清除错误定位的蛋白质。
针对靶向蛋白质降解的小分子方法
许多基本的生物过程都通过接近度调节，从膜受体信号传导到转录活性。泛素蛋白酶体系统以泛素连接酶为限制步骤来控制蛋白质降解。泛素连接酶通常在底物募集水平上受到控制，因此是通过接近度控制的。有天然和合成的小分子也通过诱导的接近性起作用。例如，沙利度胺可有效治疗多发性骨髓瘤，并作为一种分子胶，可稳定泛素蛋白连接酶和连接酶其他未针对的蛋白质之间的新型蛋白质 - 蛋白质相互作用，从而导致新的底物降解。关于新降级分子的新兴数据具有不同的机制，不同于分子胶，这些机制通常反映了控制自然界中底物 - 岩酶接近性的调节机制。在这篇综述中，我们总结了我们目前对蛋白质降解的生物学和合成调节的理解，并分享了我们对这些多样化机制如何启发新的治疗方向的看法。
基于 CUL4B 的 E3 泛素连接酶通过募集磷酸化特异性 DCAF 来调节有丝分裂和大脑发育
旁系同源物 CUL 4 A 和 CUL 4 B 组装 cullin-RING E 3 泛素连接酶 (CRL) 复合物，调节多种染色质相关的细胞功能。尽管它们结构相似，但我们发现 CUL 4 B 独特的 N 端延伸在有丝分裂期间被大量磷酸化，而磷酸化模式在导致 X 连锁智力残疾 (XLID) 的 CUL 4 BP 50 L 突变中受到干扰。表型表征和突变分析表明，CUL 4 B 磷酸化是有效进行有丝分裂、控制纺锤体定位和皮质张力所必需的。虽然 CUL 4 B 磷酸化触发染色质排斥，但它促进与肌动蛋白调节剂和两个以前未被认识的 CUL 4 B 特异性底物受体 (DCAF) LIS 1 和 WDR 1 的结合。事实上，共免疫沉淀实验和生化分析表明 LIS 1 和 WDR 1 与 DDB 1 相互作用，并且 CUL 4 B 的磷酸化 N 端结构域增强了它们的结合。最后，人类前脑类器官模型表明 CUL 4 B 是形成与前脑分化开始相关的稳定脑室结构所必需的。总之，我们的研究发现了以前未被发现的与有丝分裂和大脑发育相关的 DCAF，它们通过磷酸化依赖机制特异性结合 CUL 4 B，但不结合 CUL 4 BP 50 L 患者突变体。
PROTAC 降解剂临床试验总结
2010年，Itoh等人利用甲基乌苯美司合成了另一种PROTAC分子，以募集E3连接酶（凋亡蛋白抑制剂（IAP））来降解POI。为了提高效力和靶标选择性，具有高亲和力和特异性的小分子（例如，募集E3连接酶cereblon（CRBN）的邻苯二甲酰亚胺或识别E3连接酶Von Hippel-Lindau（VHL）的VHL-1）进入PROTAC分子，进而下调多种癌症靶标，例如Ikaros家族锌指蛋白1/3（IKZF1/3）和雌激素相关受体α（ERRα）。基于小分子的PROTAC的突破为PROTAC作为癌症治疗策略开辟了一条新道路。
药物化学和赋能技术的最新趋势。药物研究学会会议的精彩内容。伦敦 – 2022 年 12 月 8 日
利用蛋白酶体介导的蛋白酶降解靶向嵌合体 (PROTAC) 选择性降解致病蛋白的能力是药物发现领域中一个令人兴奋的研究领域。PROTAC 由 3 个组件组成：E3 连接酶结合剂、接头和目标蛋白结合剂。任何 PROTAC 程序都可能需要合成大量化合物，这些化合物包含不同的 E3 连接酶、接头和靶向结合剂，以便识别命中化合物。PROTAC 的连续合成可能很慢，如果通过定制化学方法进行，有时需要几个月的时间，这对于快速的设计、制造、测试、分析 (DMTA) 周期来说太慢了。为了解决这个问题，GSK 开发了一个 E3 连接酶结合剂和接头库（图 2）。在开发用于 PROTAC 匹配物发现的阵列平台时，GSK 投资确定了高通量化学条件，以便从各种连接点探索 E3 连接酶，制备了千克级连接酶结合物以供平台使用，并在单体组中加入了专有的 E3 结合物。该平台的目标是使项目团队能够在不到 1 个月的时间内从获得功能化结合物到获得降解数据。在 PROTAC 平台的开发过程中，准备了数百种单体，这些单体具有各种长度和类型的连接物，以快速确定起点并探索降解结构 - 活性关系 (SAR)。
PROTAC的作用机制及临床价值
PROTAC 提供了一种新机制，与传统的小分子抑制剂相比，它们可以高选择性地显著降低细胞中目的蛋白 (POI) 的利用度，同时大大降低副作用 [1]。第一个 PROTAC 由 Craig M. Crews 于 2001 年开发，自这一突破以来，该领域在过去二十年中得到了迅速发展 [2]。PROTAC 具有由三个元素组成的双功能结构——E3 泛素连接酶配体 [3,4]、POI 配体和连接两个配体的连接区。POI 配体通过与目的蛋白结合并将其隔离到连接的 E3 配体上，选择性地靶向并“劫持”目的蛋白。然后，E3 连接酶配体从胞质中募集 E3 泛素连接酶到含有结合目标蛋白的 PROTAC 复合物中，连接区将 POI 和 E3 连接酶配体结合在一起 [ 5 ]。因此，目标蛋白和 E3 连接酶被人为地拉近，从而允许蛋白靶标进行多泛素化，随后被蛋白酶体破坏（图 1 ）。PROTAC 可用于破坏任何蛋白靶标，甚至是非天然泛素化的蛋白。文献表明，使用 PROTAC 技术可以降解 50 多种不同的靶蛋白。目前的靶标包括蛋白激酶、核受体和转录因子，还有更多潜在靶标正在开发中 [ 6 ]。本文涵盖的概念
DCAF11 通过亲电蛋白水解靶向嵌合体支持靶向蛋白质降解
摘要：配体诱导的蛋白质降解已成为一种引人注目的方法，通过将蛋白质引导至泛素蛋白酶体机制来促进蛋白质从细胞中的靶向消除。到目前为止，仅发现有限数量的 E3 连接酶支持配体诱导的蛋白质降解，这反映了用于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 设计的 E3 结合化合物的缺乏。在这里，我们描述了一种功能筛选策略，该策略使用候选亲电 PROTAC 的集中库来发现通过共价结合 E3 连接酶来降解人体细胞中蛋白质的双功能化合物。机制研究表明，亲电 PROTAC 通过修饰 DCAF11（一种特征不明显的 E3 连接酶底物接头）中的特定半胱氨酸起作用。我们进一步表明，DCAF11 导向的亲电 PROTAC 可以降解人类前列腺癌细胞中的多种内源性蛋白质，包括 FBKP12 和雄激素受体。我们的研究结果表明 DCAF11 是一种 E3 连接酶，能够通过亲电 PROTAC 支持配体诱导的蛋白质降解。■ 简介