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DNA G-四链体是一种调节记忆的转录控制装置
研究文章 | 细胞/分子 DNA G-四链体是一种调节记忆的转录控制装置 https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0093-23.2024 收稿日期：2023 年 1 月 17 日 修订日期：2024 年 2 月 14 日 接受日期：2024 年 2 月 20 日 版权所有 © 2024 作者
开发四链体实时定量RT- ...
猪血凝性脑脊髓炎病毒（PHEV），猪假拟南芥病毒（PRV），经典猪发烧病毒（CSFV）和日本的脑炎病毒（JEV）导致感染猪的神经学症状相似，及其对实验性诊断的差异性诊断。设计了四对特定引物和探针，分别针对PHEV N基因，PRV GB基因，CSFV 5'非翻译区域（5'UTR）和JEV NS1基因，并且开发了四倍的实时定量RT-PCR（QRT-PCR（QRT-PCR），以检测和分化的PHEV，pRV，pRV，pRV，pRV，pRV，＆JEV。该测定显示高灵敏度，每种病原体的检测极限（LOD）为1.5×10 1拷贝/μL。该测定法仅检测到PHEV，PRV，CSFV和JEV，而没有与其他猪病毒交叉反应。测定内和测定间的变异系数（CVS）小于1.84％，可重复性很高。通过已发达的四倍体QRT-PCR测试了总共1,977个临床样本，包括组织样本和从中国广西省收集的全血样本，以及PHEV，PRV，PRV，CSFV和JEV的阳性率为1.57％（31/1,977），0.355％（7/1,1,97）， （21/1,977）和0.10％（2/1,977）。也通过先前报道的QRT-PCR分析测试了这1,977个样品，这些方法的巧合率超过99.90％。发达的测定法被证明是快速，敏感和准确的，用于检测和分化PHEV，PRV，CSFV和JEV。
吲哚喹啉通过选择性稳定启动子中部 G-四链体结构介导 KRAS 的靶向下调
摘要：KRAS 是一种经过充分验证的抗癌治疗靶点，其转录下调已被证明对具有异常 KRAS 信号传导的肿瘤细胞具有致命性。G-四链体 (G4) 是一种非典型核酸结构，可介导中心法则事件，例如 DNA 修复、端粒延长、转录和剪接事件。G4 是极具吸引力的药物靶点，因为它们比 B-DNA 更球形，能够实现更具选择性的基因相互作用。此外，它们的基因组普遍性在致癌启动子中增加，它们的形成在人类癌症中增加，并且它们可以通过小分子或靶向核酸进行调节。文献中描述了多种 G4 的推定形成，但对这些结构具有选择性的化合物尚未能够区分主要结构的生物学贡献。利用无细胞筛选技术、新型吲哚喹啉化合物的合成和 KRAS 依赖性癌细胞的细胞模型，我们描述了在 KRAS 启动子 G4 近区和 G4 中区之间进行选择的化合物，将化合物的细胞毒活性与 KRAS 调节相关联，并强调 G4 中区作为进一步靶向努力的先导分子非规范结构。
细胞外G-四链体和Z-DNA保护生物膜免受DNase I的侵害，并形成具有过氧化物酶活性的DNAZyme
z-DNA和G-四链体DNA在生物膜基质中很丰富，并且使用与鼠植入物相关的骨髓炎模型在体外和体内生长的生物膜中通常存在于网络类似结构中。在体外，在生物膜生长期间没有NaCl或机械摇动的情况下，或在EDNA或外多糖产生的细菌菌株中没有形成结构。因此，我们推断出EDNA和多糖相互作用，当通过盐稳定时，在机械应力下导致非典型的DNA结构，我们证实了来自感染植入物的生物膜中的G-四链体DNA和Z-DNA也存在。哺乳动物DNase I缺乏针对Z-DNA和G-四链体DNA的活性，而微球菌核酸酶可能会降解G-四链体DNA，而S1 Aspergillus核酸酶可能会降解Z-DNA。因此，源自金黄色葡萄球菌的微球菌核酸酶可能是分散生物膜在葡萄球菌中的关键。除了其结构作用外，我们首次表明，生物膜中的埃德纳在Hemin存在下形成具有过氧化物酶样活性的DNAZyme。虽然过氧化物酶是针对病原体防御的一部分，但我们现在表明生物膜可以在细胞外基质中具有内在的过氧化物酶活性。
天然化合物 Dicentrine 对癌症相关 G-四链体结构的选择性靶向作用
摘要：为了鉴定出高效、高选择性的 G-四链体配体作为抗癌候选物，本文研究了五种天然化合物，即生物碱 Canadine、D-Glaucine 和 Dicentrine，以及黄酮类化合物 Deguelin 和 Millettone，它们被选为先前鉴定为有前途的 G-四链体靶向配体的化合物的类似物。在控制孔径玻璃测定仪上对 G-四链体进行的初步筛选证明，在研究的化合物中，Dicentrine 是端粒和致癌 G-四链体最有效的配体，并且表现出良好的 G-四链体与双链体选择性。在溶液中的深入研究表明，Dicentrine 能够热稳定端粒和致癌 G-四链体，而不会影响控制双链体。有趣的是，它对所研究的 G-四链体结构的亲和力高于对照双链体（K b ~10 6 vs. 10 5 M − 1 ），并且对端粒的亲和力高于致癌 G-四链体模型。分子动力学模拟表明，对于端粒和致癌 G-四链体，Dicentrine 优先结合 G-四链体沟或外部 G 四分体。最后，生物测定证明，Dicentrine 通过诱导细胞凋亡导致细胞周期停滞，可有效促进强效和选择性的抗癌活性，优先靶向位于端粒的 G-四链体结构。总之，这些数据证实了 Dicentrine 是一种选择性靶向癌症相关 G-四链体结构的假定抗癌候选药物。
利用重新利用的药物靶向 RNA G-四链体可阻断 SARS-CoV-2 进入
1 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、国家老年医学临床研究中心、生物治疗协同创新中心内分泌代谢科，四川省成都，2 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、肺部与危重症医学科，四川省成都，3 四川大学华西医院胃肠外科，四川省成都，4 四川大学华西医院肺部与危重症医学科，四川省成都，5 四川大学华西医院、生物治疗与肿瘤中心国家重点实验室、泌尿外科研究所（泌尿外科重建实验室），四川省成都
DNA G-四链体是一种转录控制设备，可调节存储器
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年1月10日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523337 doi：Biorxiv Preprint
靶向G-四链体以实现抗病毒活性
随着人群中新病毒的出现以及现有病毒的快速突变，需要新的抗病毒药靶和化合物。大多数现有的抗病毒药物对少数病毒的蛋白质有活跃。最终，这些蛋白质大多数都会影响病毒核酸的加工，但是直接核酸靶向的代表较少，因为难以选择性地以感兴趣的核酸作用。最近，核酸已被证明可以折叠在经典双螺旋和沃森和Crick碱基对的结构中。在这些非典型结构中，G四链体（G4）引起了人们的兴趣，因为它们的主要生物逻辑作用正在发现。分子已经开发了能够选择性靶向G4的分子，并且由于已经研究了G4S作为几种人类病理（包括病毒感染）的靶标。在这里简要引入了具有抗病毒特性的病毒，G4S和G4结合分子之后，我们对报道的G4结合分子的抗病毒活性底部的机甲NISM发表评论。了解G4-----指导在感染细胞中的作用将有助于设计和开发下一代抗病毒药物。
针对 SARS‐CoV-2 中的 RNA G‐四链体
摘要：由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行已成为全球威胁。了解潜在机制和开发创新治疗方法极为紧迫。G-四链体（G4）是具有不同生物功能的重要非规范核酸结构。研究了SARS-CoV-2基因组中四个假定的G4形成序列（PQS）。其中一个（RG-1）位于SARS-CoV-2核衣壳磷蛋白（N）的编码序列区，已被证实可在活细胞中形成稳定的RNA G4结构。G4特异性化合物，如PDP（吡啶斯他丁衍生物），可以稳定RG-1 G4并通过抑制其在体内和体外翻译显着降低SARS-CoV-2 N的蛋白水平。该结果首次证明 SARS-CoV-2 中的 PQS 可以在活细胞中形成 G4 结构，并且其生物功能可由 G4 特异性稳定剂调节。这一发现将为开发针对 COVID-19 的新型抗病毒药物提供新思路。
环糊精稳定的精胺标记药物三链体，在呼吸紧急情况下选择性地将茶碱靶向肺部
将茶碱等救命药与靶向部分进行离子配对，可能会对哮喘持续状态或 COVID-19 引起的纵隔气肿等医疗紧急情况产生重大影响。然而，为了在体内实现快速药物靶向，必须防止离子对在进入靶组织之前分解。本研究旨在调查当茶碱与多胺转运蛋白底物精胺离子配对时，将其插入环糊精 (CD) 中形成三重体，是否可以在静脉注射后将支气管扩张剂选择性地引导至肺部。NMR 表明，三重体形成后，精胺从 CD 腔中突出，这会导致 A549 细胞中的能量依赖性摄取（增强 1.8 倍），持续时间超过 20 分钟。在体内，三联体在大鼠和小鼠体内注射 20 分钟后分别使肺中茶碱增加 2.4 倍和 2.2 倍（p < 0.05）。肺靶向性是选择性的，不会增加大脑或心脏的吸收量，而这些部位的茶碱副作用是治疗限制因素。选择性地将肺中茶碱的浓度加倍可以改善这种治疗指数较窄的药物的效益风险比，这在重症监护中仍然很重要。