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到目前为止，精神分裂症是一种纯粹的临床诊断，其可能的异质生物学基础仍不清楚。我们推断，异常的蛋白质稳态作为功能失调神经元的一种表型，可能表现为疾病特异性蛋白质（如精神分裂症破坏 1（DISC1）蛋白）的细微蛋白质聚集。DISC1 基因最初在一个大型苏格兰家谱中被鉴定为突变，其中缺失突变的携带者被临床诊断为精神分裂症或复发性情感障碍。我们证明 DISC1 蛋白可以在患有精神分裂症或复发性情感障碍的一部分尸检大脑中检测到，作为一种不溶性蛋白质。在一大批首次发病的精神病患者中，我们检测到脑脊液中 DISC1 聚集体的水平升高。在转基因大鼠模型中，全长非突变人类 DISC1 蛋白适度过表达，其特征包括 DISC1 蛋白聚集、多巴胺稳态异常、精神分裂症的关键表型以及安非他明超敏反应或社交缺陷等行为异常，以及多巴胺和中间神经元系统的神经发育异常。氧化应激和病毒感染是触发内源性 DISC1 蛋白聚集的一种可能发病机制。在小鼠模型中，流感感染通过损害自噬导致体内和体外 DISC1 表达和聚集增加。我们得出结论，一组临床精神分裂症病例的特征是死后脑内或死前脑脊液中的 DISC1 蛋白聚集，称为 DISC1 病。 DISC1 蛋白聚集会导致多巴胺神经递质变化和行为缺陷，如表面有效转基因大鼠模型所示。这些结果是朝着蛋白质稳态定义的神经生物学和精神分裂症和其他慢性精神疾病的散发病例的神经病理学迈出的第一步。
神经病理学。精神病学 2024
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