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剂量 - 响应关系是从分子到整个细胞水平的多个尺度上描述生物系统的一般概念。临床上相关的例子是对抗生素的细菌生长反应,该反应通常以剂量 - 反应曲线为特征。剂量 - 反应曲线的形状在抗生素之间差异很大,并且在治疗,药物相互作用和耐药性演化中起关键作用。但是,构成剂量的机制 - 反应曲线在很大程度上不清楚。在这里,我们在大肠杆菌中表明,明显的浅剂量 - 甲甲化抗生素的响应曲线是由负生长介导的反馈回路引起的:甲氧苄啶减慢了生长,从而削弱了这种抗生素的作用。在分子水平上,这种反馈是由药物靶标的二氢叶酸还原酶(Fola/dhfr)的上调引起的。我们表明,这种上调不是对甲氧苄啶的特定响应,而是遵循的普遍趋势线,主要取决于增长率,而与其原因无关。重新布线反馈回路以可预测的方式改变了剂量 - 响应曲线,我们使用细胞资源分配和生长的数学模型来证实这一点。我们的结果表明,生长介导的反馈回路可能会更普遍地塑造药物反应,并且可以利用设计为设计的陷阱,从而可以选择抵抗药物耐药性。

生长介导的负反馈形状定量抗生素反应

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