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World File Search System亲和力
无需仪器的蛋白质微阵列制造，实现准确的亲和力测量
摘要：蛋白质微阵列已成为药物和生物标志物开发以及诊断等各个领域的一种有吸引力的工具。因此，以微阵列形式进行多重结合亲和力测量变得至关重要。基于微阵列的蛋白质测定的制备依赖于探针溶液的精确分配，以有效固定在活性表面上。微阵列制造所需的设备成本过高，并且需要经过培训的人员来操作高复杂性的机器人点样器，这对研究人员来说是重大的不利因素，尤其是对于资源有限的小型实验室而言。在这里，我们提出了一种低成本、无需仪器的分配技术，通过该技术，熟悉微量移液的用户可以手动创建多重蛋白质测定，与机器人点样测定相比，该测定的捕获效率和噪音水平有所提高。在本研究中，我们使用干涉反射成像传感器平台，通过分析与抗 α -乳清蛋白抗体相互作用获得的结合动力学，比较了手动和机器人分配 α -乳清蛋白探针点的效率。我们表明，通过微量移液器手动点样制备的蛋白质阵列达到并超过了通过最先进的机器人点样器制备的蛋白质阵列的性能。与通过平均 75 个机器人点（对应于相同有效传感器表面积）获得的数据相比，这些无需仪器的蛋白质测定具有更高的结合信号（改善了约 4 倍）和结合曲线中的信噪比 (SNR) 提高了约 3 倍。我们展示了以 24 多路复用芯片格式确定抗原-抗体结合系数的潜力，测量误差小于 5%。
SARS-COV-2蛋白酶抑制剂的设计具有改善的亲和力和对突变的敏感性
1斯坦福大学神经生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 2 Aarhus University化学系；丹麦的奥尔胡斯。 3斯坦福大学生物工程系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 4得克萨斯大学医学分公司微生物和免疫学系；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 5斯坦福大学医学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 6斯坦福大学的体外生物安全3级服务中心，斯坦福大学；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。 13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 *相应的作者。 电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。 第二代口服药物在这些突变体上保留功能。1斯坦福大学神经生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。2 Aarhus University化学系；丹麦的奥尔胡斯。 3斯坦福大学生物工程系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 4得克萨斯大学医学分公司微生物和免疫学系；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 5斯坦福大学医学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 6斯坦福大学的体外生物安全3级服务中心，斯坦福大学；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。 13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 *相应的作者。 电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。 第二代口服药物在这些突变体上保留功能。2 Aarhus University化学系；丹麦的奥尔胡斯。3斯坦福大学生物工程系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。4得克萨斯大学医学分公司微生物和免疫学系；美国德克萨斯州加尔维斯顿。5斯坦福大学医学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 6斯坦福大学的体外生物安全3级服务中心，斯坦福大学；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。 13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 *相应的作者。 电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。 第二代口服药物在这些突变体上保留功能。5斯坦福大学医学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。6斯坦福大学的体外生物安全3级服务中心，斯坦福大学；美国加利福尼亚州斯坦福大学。7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。 11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。 13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。 *相应的作者。 电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。 第二代口服药物在这些突变体上保留功能。7在斯坦福大学化学，工程和医学（Chem-H）的化学，工程和医学计划；美国加利福尼亚州斯坦福大学。8斯坦福大学，斯坦福大学大分子结构知识中心；美国加利福尼亚州斯坦福大学。9病理学系，德克萨斯大学医学分公司；美国德克萨斯州加尔维斯顿。10神经科学，细胞生物学和解剖学系，德克萨斯大学医学分支机构；美国德克萨斯州加尔维斯顿。11斯坦福大学微生物与免疫学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学12 Chan Zuckerberg Biohub；美国加利福尼亚州旧金山。13斯坦福大学化学与系统生物学系；美国加利福尼亚州斯坦福大学。*相应的作者。电子邮件：westberg@chem.au.dk，mzlin@stanford.edu摘要：SARS-COV-2主要蛋白酶（M Pro）的抑制剂，例如Nirmatrelvir（NTV）（NTV）和Entitrelvir（ETV），证明了在降低了与CRUTISS的相关性中的相关性，但有效地降低了与CRUTISS的相关性，并且存在于共同性的情况下，并且存在着众多的未来。 反抗。第二代口服药物在这些突变体上保留功能。我们假设共价HCV蛋白酶抑制剂BOCEPREVIR（BPV）可以作为与现有药物更加紧密抑制SARS-COV-2 M Pro的口服生物可用药物的基础。执行BPV的结构引导的修饰，我们开发了一种皮摩尔亲和抑制剂ML2006A4，具有抗病毒活性，口服药代动力学和治疗效力，类似于NTV或优于NTV。ML2006A4的关键特征是酮酰胺反应性基团的新衍生化，可改善细胞的渗透性和口服生物利用度。最后，ML2006A4对几种对NTV或ETV的抗性的突变不太敏感，并且发生在天然SARS-COV-2种群中。因此，预期的药物设计可以预先解决潜在的抗药性机制。
利用预训练模型进行最近邻药物靶标亲和力预测
药物-靶标结合亲和力 (DTA) 预测对于药物发现至关重要。尽管将深度学习方法应用于 DTA 预测，但所获得的准确度仍然不理想。在这项工作中，受到最近检索方法成功的启发，我们提出了 𝑘 NN-DTA，这是一种基于非参数嵌入的检索方法，采用预先训练的 DTA 预测模型，它可以扩展 DTA 模型的功能，而无需或几乎不需要任何成本。与现有方法不同，我们从嵌入空间和标签空间引入了两种邻居聚合方法，并将它们集成到一个统一的框架中。具体而言，我们提出了一种具有成对检索的标签聚合和一种具有逐点检索最近邻居的表示聚合。该方法在推理阶段执行，并且可以在无需训练成本的情况下有效提高 DTA 预测性能。此外，我们提出了一个扩展，Ada-𝑘 NN-DTA，一种具有轻量级学习的实例化和自适应聚合。在四个基准数据集上的结果
通过人工智能预测结合亲和力和自然性实现抗体优化
传统的抗体优化方法涉及筛选可用序列空间的一小部分，通常会导致候选药物具有次优的结合亲和力、可开发性或免疫原性。基于两种不同的抗体，我们证明，在高通量亲和力数据上训练的深度上下文语言模型可以定量预测未见抗体序列变体的结合。这些变体在很大的突变空间中跨越了三个数量级的 KD 范围。我们的模型显示出强大的上位效应，这凸显了对智能筛选方法的需求。此外，我们引入了“天然性”的建模，这是一种对抗体变体与天然免疫球蛋白的相似性进行评分的指标。我们表明，天然性与药物可开发性和免疫原性的指标有关，并且可以使用遗传算法与结合亲和力一起对其进行优化。这种方法有望加速和改善抗体工程，并可能提高开发新型抗体和相关候选药物的成功率。
先进颅骨及颅面植入物制造对其降解亲和力的影响
1 安全技术研究所“MORATEX”，3 M. Sklodowskiej-Curie Str., 90-505 Lodz，波兰；efudali@moratex.eu (EC-F.)；dbasinska@moratex.eu (DB)；ajastrzabek@moratex.eu (AK-J.) 2 西里西亚理工大学机械工程学院机械设计基础系，Konarskiego 18a Str., 44-100 Gliwice，波兰；malgorzata.muzalewska@polsl.pl (MM)；marek.wylezol@polsl.pl (MW) 3 Syntplant，Rubie˙z 46/C4, 61-612 Poznan，波兰； off?ce@syntplant.com 4 波兹南理工大学材料技术研究所，Piotrowo 3 Str., 61-138 Poznan，波兰；jacek.andrzejewski@put.poznan.pl 5 Lukasiewicz 研究网络 - 罗兹理工学院，19/27 M. Sklodowskiej-Curie Str., 90-570 Lodz，波兰；nina.tarzynska@lit.lukasziewicz.gov.pl (NT)；karolina.gzyra-jagiela@lit.lukasiewicz.gov.pl (KG-J.) * 通讯地址：mstruszczyk@moratex.eu
激酶抑制剂结合亲和力用验证的图形编码器和语言模型
动机：抑制剂 - 激酶结合亲和力的准确预测对于药物发现和医疗应用至关重要，尤其是在治疗诸如癌症之类的疾病中。现有的预测抑制剂 - 激酶亲和力的方法仍然面临挑战，包括数据表达不足，功能提取有限和性能低。尽管通过人工智能（AI）方法（尤其是深度学习技术）取得了进展，但许多当前的方法未能捕获激酶与抑制剂之间的复杂相互作用。因此，有必要开发更先进的方法来解决抑制剂 - 激酶结合预测中的现有问题。结果：这项研究提出了Kinhibhib，这是抑制剂 - 激酶结合亲和力预测指标的新型框架。kinhibit会整合自我监督的预训练的预训练的分子编码器和蛋白质语言模型（ESM-S），以有效提取特征。kinhibit还采用特征融合方法来优化抑制剂和激酶特征的融合。实验结果证明了这种方法的优越性，在三种MAPK信号途径激酶的抑制剂预测任务中，精度达到了92.6％的精度：RAF蛋白激酶（RAF），有丝分裂原激活的蛋白激活蛋白激酶激酶激酶（MEK）和细胞外信号调节激酶（ERK）。此外，该框架在包含200多个激酶的数据集上达到了令人印象深刻的精度。这项研究为药物筛查和生物科学提供了有希望的有效的工具。
使用图神经网络和接触图预测药物-靶标亲和力
计算机的高性能使得它们可以为药物设计中的实验室实验提供帮助。1因此计算机辅助药物设计在过去的几十年里得到了发展，充分利用高性能计算机，可以快速模拟药物设计中的诸多步骤，各种应用也逐渐发展起来。例如，NAMD (NAnoscale Molecular Dynamics)2、GROMACS3和Amber4提供了相对精确的分子动力学模拟手段，可以模拟分子体系在特定条件下的自然运动。分子对接可以探索不同分子之间的结合构象空间，帮助研究人员找到最佳的对接构象。许多专注于分子对接的方法包括DOCK、5AutoDock、6GOLD7等。随着深度学习在各个领域的卓越成就，基于深度学习的药物设计应用和模型不断涌现。Preuer等人。构建了一个前馈神经网络，并提出了一个名为 DeepSynergy 8 的模型来预测抗癌药物的协同作用。DeepTox 9 由一个深度神经网络组成，被提出用于毒性预测，并在 Tox21 挑战数据集中表现良好。10 BSite-pro 11 使用随机森林分类器仅基于序列来预测蛋白质结合位点。Lenselink 等人证明深度神经网络的表现优于生物活性基准集。12 Ciriano 等人总结了最近基于机器翻译的蛋白质化学计量建模
综合和表征溶液可加工，高电子亲和力分子掺杂剂
作者的完整列表：萨斯加，1月；加州大学戴维斯分校，尼古拉的化学Shevchenko；加州大学戴维斯（UC Davis），化学Gonel，Goktug；加州大学戴维斯分校，Zaira化学工程贝德拉·瓦尔迪斯（Bedolla Valdez）；加州大学戴维斯分校，雷切尔化学工程系；加州大学戴维斯分校，化学工程与材料科学Moule，亚当；加州大学戴维斯分校，化学工程和材料科学马斯卡，马克； UC Davis，化学
激酶抑制剂结合亲和力用验证的图形编码器和语言模型
动机：抑制剂 - 激酶结合亲和力的准确预测对于药物发现和医疗应用至关重要，尤其是在治疗诸如癌症之类的疾病中。现有的预测抑制剂 - 激酶亲和力的方法仍然面临挑战，包括数据表达不足，功能提取有限和性能低。尽管通过人工智能（AI）方法（尤其是深度学习技术）取得了进展，但许多当前的方法未能捕获激酶与抑制剂之间的复杂相互作用。因此，有必要开发更先进的方法来解决抑制剂 - 激酶结合预测中的现有问题。结果：这项研究提出了Kinhibhib，这是抑制剂 - 激酶结合亲和力预测指标的新型框架。kinhibit会整合自我监督的预训练的预训练的分子编码器和蛋白质语言模型（ESM-S），以有效提取特征。kinhibit还采用特征融合方法来优化抑制剂和激酶特征的融合。实验结果证明了这种方法的优越性，在三种MAPK信号途径激酶的抑制剂预测任务中，精度达到了92.6％的精度：RAF蛋白激酶（RAF），有丝分裂原激活的蛋白激活蛋白激酶激酶激酶（MEK）和细胞外信号调节激酶（ERK）。此外，该框架在包含200多个激酶的数据集上达到了令人印象深刻的精度。这项研究为药物筛查和生物科学提供了有希望的有效的工具。
调节T细胞中TCR信号的增加与TCR亲和力脱离
此预印本版的版权持有人于2023年1月24日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.01.17.523999 doi：Biorxiv Preprint