摘要简介:这项研究的主要目的是确定开发有效KEAP1抑制剂的潜在潜在客户。方法:在当前的研究文章中,已采用了硅内方法来发现潜在的KEAP1抑制剂。3D-QSAR是使用具有IC 50的KEAP1抑制剂的Chembl数据库生成的。选择了最好的药理,以筛选三个不同的文库,即Asinex,Minimaybridge和锌。从数据库中筛选的分子通过可药物性规则和分子对接研究过滤。对接研究后获得的最佳结合分子通过二利方法对测定物理化学性质进行毒性进行。通过分子动态模拟,研究了最佳的命中以在KEAP1腔中进行稳定。结果:分别对不同数据库进行虚拟筛选,并获得了三个导线。这些铅分子asinex 508,minimaybridgehts_01719和锌0000952883在KEAP1腔中显示出最好的结合。铅的结合复合物的分子动态模拟支持对接分析。铅(Asinex 508,minimaybridgehts_01719和锌0000952883)在100 NS模拟的KEAP1结合腔中稳定,平均RMSD值分别为0.100、0.114和0.106 Nm。结论:这项研究提出了三个铅分子作为基于高吞吐量筛查,对接和MD模拟研究的潜在KEAP1抑制剂。这些HIT分子可用于进一步设计和开发KEAP1抑制剂。这项研究提供了用于发现新型KEAP1抑制剂的初步数据。它为药物化学家打开了新的途径,以探索针对KEAP1-NRF2途径的抗氧化剂刺激分子。
parpi目前是几十年来治疗卵巢癌的最重要突破,并且已融入了卵巢癌的初始维持疗法中。然而,导致PARPI耐药性的机制仍然没有核定。我们的研究旨在筛选新的目标,以更好地预测对PARPI的耐药性并探索潜在机制。在这里,我们对TCGA卵巢癌队列中的铂敏感和抗铂抗性基团之间的差异表达基因进行了比较分析。分析表明,与TCGA-ov队列中抗铂的个体相比,LNCRNA Part1在铂敏感的患者中得到了高度表达,并在GEO数据集和Qilu医院队列中进一步验证。此外,部分1的上调与卵巢癌的有利预后正相关。此外,体外和体内实验表明,部分1抑制对顺铂和PARP抑制剂的耐药性并促进了细胞衰老。衰老细胞对化学疗法更具耐药性。RNA反义纯化和RNA免疫沉淀测定法显示了Part1和PHB2(一种至关重要的线粒体受体)之间的相互作用。敲低部分可以促进PHB2的降解,损害线粒体并导致细胞衰老。 救援分析表明,PHB2的过表达明显降低了对PARPI的耐药性和由部分1敲低引起的细胞衰老。 PDX模型被用于进一步确认发现。敲低部分可以促进PHB2的降解,损害线粒体并导致细胞衰老。救援分析表明,PHB2的过表达明显降低了对PARPI的耐药性和由部分1敲低引起的细胞衰老。PDX模型被用于进一步确认发现。总的来说,我们的研究表明,lncRNA Part1有可能成为逆转parpi抗性并改善卵巢癌预后的新颖目标。
卵巢癌是女性最常见的死亡原因之一。卵巢癌经常在晚期诊断出,其存活率取决于疾病的阶段,而早期阶段大多是无症状的。早期发现该疾病是促进患者良好预后的最重要步骤之一,并且对药物治疗的反应出色,因为基因组不稳定性是卵巢癌的标志之一。在高级阶段,单个患者接受了有助于控制其生长,分裂和扩散的药物。具有靶向疗法的新一代技术和生物标志物正在迅速出现,包括microRNA,Picorna,非编码RNA及其肿瘤内部信号传导途径,血管生成,激素受体和免疫因子。由于一些有效的筛选策略,现在可以早日检测。卵巢癌被分为不同的临床亚型,并且每个亚型中仍然存在广泛的遗传和进行性多样性。一旦在具有不同临床亚型的晚期诊断出卵巢癌后,新一代的治疗方法(例如靶向治疗)就会成为可能。现在,基于由DNA水平(SNP和表观遗传学),RNA水平(mRNA,microRNA,PICO-RNA,非编码RNA)和蛋白质水平组成的新兴生物标志物和蛋白质水平,现在是时候评估与这种类型疾病治疗的生物标志物相关的早期状态和进展。
卵巢癌是女性最常见的死亡原因之一。卵巢癌经常在晚期诊断出,其存活率取决于疾病的阶段,而早期阶段大多是无症状的。早期发现该疾病是促进患者良好预后的最重要步骤之一,并且对药物治疗的反应出色,因为基因组不稳定性是卵巢癌的标志之一。在高级阶段,单个患者接受了有助于控制其生长,分裂和扩散的药物。具有靶向疗法的新一代技术和生物标志物正在迅速出现,包括microRNA,Picorna,非编码RNA及其肿瘤内部信号传导途径,血管生成,激素受体和免疫因子。由于一些有效的筛选策略,现在可以早日检测。卵巢癌被分为不同的临床亚型,并且每个亚型中仍然存在广泛的遗传和进行性多样性。一旦在具有不同临床亚型的晚期诊断出卵巢癌后,新一代的治疗方法(例如靶向治疗)就会成为可能。现在,基于由DNA水平(SNP和表观遗传学),RNA水平(mRNA,microRNA,PICO-RNA,非编码RNA)和蛋白质水平组成的新兴生物标志物和蛋白质水平,现在是时候评估与这种类型疾病治疗的生物标志物相关的早期状态和进展。
编辑:固体肿瘤的领域在靶向和免疫疗法方面取得了巨大进步。 然而,在解决表观遗传改变时所做的差异要少得多。 一名32岁的妇女出现了痛苦,呕吐和便秘,并被发现有一个大而复杂的左卵巢肿块。血清钙水平为16.7 mg每分解蛋白(参考范围为8.5至10.5)。 卵巢切除术的组织病理学结果表明,尽管接受了多模态疗法,但卵巢高钙血症类型的小细胞癌(SCCOHT)是一种罕见的,侵略性的妇科癌,尽管收到了24个月的总体生存率。 scCOHT类似于儿童盲肿瘤,其特征是编码BRG1 – BAF190的Smarca4肿瘤抑制基因的病理学双重损失,该基因是SWI-SNF染色质重塑复合体的一个组成部分,导致了表观遗传重新编织和Malig-nant-Nant-Nant转换。 SWI -SNF复合物中 1个致病变异与近20%的人类癌症有关。 2肿瘤基因组测序显示Smarca4的双重损失,两个编辑:固体肿瘤的领域在靶向和免疫疗法方面取得了巨大进步。然而,在解决表观遗传改变时所做的差异要少得多。一名32岁的妇女出现了痛苦,呕吐和便秘,并被发现有一个大而复杂的左卵巢肿块。血清钙水平为16.7 mg每分解蛋白(参考范围为8.5至10.5)。卵巢切除术的组织病理学结果表明,尽管接受了多模态疗法,但卵巢高钙血症类型的小细胞癌(SCCOHT)是一种罕见的,侵略性的妇科癌,尽管收到了24个月的总体生存率。scCOHT类似于儿童盲肿瘤,其特征是编码BRG1 – BAF190的Smarca4肿瘤抑制基因的病理学双重损失,该基因是SWI-SNF染色质重塑复合体的一个组成部分,导致了表观遗传重新编织和Malig-nant-Nant-Nant转换。1个致病变异与近20%的人类癌症有关。2肿瘤基因组测序显示Smarca4的双重损失,两个
适合人群:对癌症免疫疗法研究感兴趣且已完成高水平免疫学、细胞与分子生物学、微生物学和生物化学等本科课程的学生均可申请。欢迎拥有理学学士、生物医学学士、生物技术学士或相关学位的学生。希望有研究环境经验,但并非必要条件。理想候选人应专注、注重细节,并具有强大的分子生物学或免疫学背景。
Singh Singh 1,Catine E. Greeson 2,Misy Fang 3,Yasmin N. Laymon 4,Vishai Khivansara 3,Yavin 3,Yavu T. Dura 1,荷兰人4,荷兰人4,Yixiang li 1,Musannad Abu-Remaleh 1,Abu-Remaleh 1,xinah li 1,xinah li 1,xinah li 1,xinah li 1,xinah li 1,xinah li s.SOL 2,Fraene Frama-Walton 2,Luis Hernandaz 2,Miguel P Balldoero 2,Bryn M. Leant Mean Mean Evely 2,Iolda Venndrell 8,Roman Fiker 8,Kessilla 8,Kessilla 8,Preparla C. Cukhale,Signoretti先知4,Peblo D. Sepolp 2,Earp 2,Earp D. Sepolp D.Sepolp D.
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摘要:过度活跃的肿瘤微环境 (TME) 导致卵巢癌 (OC) 中癌细胞的无限制存活、耐药性和转移。然而,OC 的 TME 内治疗靶点仍然难以捉摸,量化 TME 活性的有效方法仍然有限。在此,我们采用综合生物信息学方法来确定哪些免疫相关基因 (IRG) 调节 TME,并进一步评估它们在 OC 进展中的潜在治疗诊断 (治疗 + 诊断) 意义。使用稳健的方法,我们开发了一个预测风险模型,以回顾性检查来自癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库的 OC 患者的临床病理参数。预后模型的有效性通过来自国际癌症基因组联盟 (ICGC) 队列的数据得到证实。我们的方法确定了九个 IRG,AKT2、FGF7、FOS、IL27RA、LRP1、OBP2A、PAEP、PDGFRA 和 PI3,它们形成了 OC 进展的预后模型,区分出低风险组内临床结果明显更好的患者。我们验证了该模型作为独立的预后指标,并证明当与临床列线图一起使用时具有增强的预后意义,以实现准确预测。LRP1 表达升高表明膀胱癌 (BLCA)、OC、低级别神经胶质瘤 (LGG) 和胶质母细胞瘤 (GBM) 预后不良,也与其他几种癌症的免疫浸润有关。与免疫检查点基因 (ICG) 的显著相关性凸显了 LRP1 作为生物标志物和治疗靶点的潜在重要性。此外,基因集富集分析突出了 LRP1 参与代谢相关途径,支持其在 BLCA、OC、低级别神经胶质瘤 (LGG)、GBM、肾癌、OC、BLCA、肾肾透明细胞癌 (KIRC)、胃腺癌 (STAD) 以及胃和食管癌 (STES) 中的预后和治疗相关性。我们的研究在癌症的 TME 中生成了九个 IRG 的新特征,这些特征可以作为潜在的预后预测因子,并为改善 OC 的预后提供宝贵的资源。
在包括卵巢癌在内的多种肿瘤实体中都检测到了编码 RAS-RAF-MEK-ERK 通路蛋白的基因突变。近年来,已经开发出了几种该通路的抑制剂,目前正在不同的临床试验中评估其抗肿瘤潜力。低级别浆液性卵巢癌是一种罕见的妇科肿瘤,与一般卵巢癌人群相比,其总体生存率较高,但对常规化疗的耐药性令人担忧。低级别浆液性卵巢癌的临床行为反映了与高级别浆液性癌不同的基因谱:KRAS / BRAF 突变。BRAF 抑制剂作为单一药物被批准用于治疗 BRAF 突变肿瘤。尽管如此,许多患者仍面临疾病进展。对 BRAF 抑制剂治疗耐药机制的了解以及临床前研究表明 BRAF 和丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂联合治疗比 BRAF 抑制剂单药治疗延迟了耐药性的发生,导致了联合治疗的临床研究。本文旨在回顾 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗卵巢癌的疗效和安全性,特别是针对低级别浆液性卵巢癌。