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与IRF2BPL基因变异的新型人类神经发育和神经退行性疾病 - 机械和治疗途径
确定新型的治疗方法，该方法利用了特定的肿瘤脆弱性。与成年癌症相比，通常表现出一生中积累的大量突变，小儿肿瘤通常在组织范围内的发育窗口中出现 - 特定方式 - 通常只有很少的突变驱动因素和低突变负担（4）。小儿实体瘤中的一个共同特征是融合癌蛋白的存在，由于染色体畸变而出现了（5）。此外，在某些儿科实体瘤中频繁进行肉体内和外肿瘤性癌基因的扩增，例如在神经母细胞瘤中，在神经母细胞瘤中，经常在ECDNA上发生myCN扩增，这是对不良预后的预测因子（6-10）。基因扩增和融合癌蛋白都难以直接治疗，尤其是在影响转录因子时，这阻碍了这些肿瘤实体中选择性疗法的发展。基因组不稳定性是癌细胞的标志（11），最近已证明它在治疗上可起作用（12）。癌细胞中的极端增殖率部分由融合型癌蛋白和癌基因扩增引起，可能会导致所谓的复制应力的DNA延迟或误差（13-15）。响应受损的DNA，细胞具有复杂的机制来识别和修复病变，同时确保细胞周期停止，称为DNA损伤响应（DDR）。DDR主要由三种激酶调节：共济失调突变（ATM），共济失调telangiectasia-和rad3相关（ATR）以及DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKC; ref。16）。即使它们具有相似的蛋白质序列，并且它们的靶标重叠，但它们对它们对不同刺激的反应也被广泛接受（17）。尽管ATM和DNA-PKC在双链断裂后大部分被激活，但ATR主要响应复制应力与与DNA相关的DNA损伤，这通常涉及单链DNA中间体（18、19）。由于ATR响应于复制应力而被激活，因此有人提出，癌症比非转化的细胞更强烈地依赖于ATR来耐受高水平的复制应力（20，21）。这些发现激发了测试ATR抑制剂作为癌症治疗选择的兴趣，尤其是在具有较高复制应激的肿瘤中。一些预测的生物标志物
针对小儿中枢神经系统肿瘤中脑脊液中无细胞DNA中序列变异的靶向检测
动物在通过粘膜或皮肤病变中污染了感染宿主适应的物种的水或含尿液的食物进入体内时，会暴露于钩端螺旋体。在马匹中，在大雨或洪水中暴露于停滞的水中，钩端螺旋体暴露是常见的（3、16、17）。马匹的钩端螺旋体感染与流产，急性肾衰竭和新生儿疾病有关，但最常见的是，马很少观察到或报道，马会产生短暂的热，不适和黄疸。因此，急性疾病的迹象主要是亚临床上的。然而，据报道，葡萄膜炎在急性感染后长达24个月内发育（5，18）。在孤立的波莫纳乳杆菌的自然暴露和疾病的一份报告中，马在急性钩端螺旋体病迹象后18-24个月出现葡萄膜炎（5）。在另一项研究中，一组具有实验性诱导的杂种血清群Pomona感染的小马在最初的钩端螺旋体暴露后的15个月内发生了61％的眼睛的眼部炎症（18）。
根据上下文特定的分子信息从 DNA 序列中从头预测遗传变异的功能效应
解读非编码遗传变异的功能效应是人类遗传学的一项基本挑战。传统方法，如全基因组关联研究 (GWAS)、全转录组关联研究 (TWAS) 和数量性状位点 (QTL) 研究，受到隐藏的分子水平机制的限制，因此很难揭示复杂性状的遗传基础。下一代测序 (NGS) 技术的出现使得人们能够在各种细胞类型和组织中获得特定环境的全基因组测量，包括基因表达、染色质可及性、表观遗传标记和转录因子结合位点，为直接从 DNA 序列解码遗传变异效应铺平了道路。从头预测功能效应对于增强我们对转录调控及其破坏的理解至关重要，而这些破坏是由与人类疾病和特征相关的大量非编码遗传变异引起的。本综述系统概述了遗传变异效应预测的最新模型和算法，包括传统的基于序列的模型、深度学习模型和尖端的基础模型。它深入探讨了持续的挑战和未来方向，并深入介绍了该领域的当代发展。
一种针对 Desmoglein1 和 Desmoglein3 的新型体内活性天疱疮模型：一种代表所有天疱疮变异的工具
简单总结：天疱疮是一种严重且异质性的自身免疫性疾病，会导致皮肤和粘膜形成水疱。这种疾病确实会降低患者的生活质量。不同类型的天疱疮是由针对不同自身抗原的自身抗体引起的。其中许多是属于钙粘蛋白家族的蛋白质，从生理上讲，它们在皮肤和粘膜的完整性中起着作用。到目前为止，尚未开发出有效治愈该疾病的疗法，实际策略主要针对控制症状。为了开发特定的疗法，非常需要有效的疾病模型。最常见的天疱疮形式是那些以存在针对钙粘蛋白 DSG3（主要影响粘膜）、钙粘蛋白 DSG1（主要影响表皮）或同时存在两者（粘膜皮肤）的自身抗体为特征的天疱疮。在这里，我们提出了一种小鼠模型，动物可以在其中患上这三种类型的疾病。我们相信，这种涵盖天疱疮三种主要形式的模型为开发新疗法提供了一个非常强大且必要的试验场。
诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞计算模型，用于 KCNQ1 基因变异的高通量风险分层
在过去十年中，在识别与临床疾病相关的遗传异常方面取得了巨大进展。新的实验平台将遗传变异与细胞和器官行为紊乱以及致心律失常心脏表型出现的潜在机制联系起来。诱导性多能干细胞衍生心肌细胞 (iPSC-CM) 的开发标志着在患者特定背景下研究遗传疾病的重要进展。然而，iPSC-CM 技术的重大局限性尚未得到解决：1) 看似相同的基因型扰动中的表型变异性，2) 低通量电生理测量，以及 3) 不成熟的表型可能会影响转化为成人心脏反应。我们已经开发出一种旨在解决这些问题的计算方法。我们应用了我们最近的 iPSC-CM 计算模型来预测 40 种 KCNQ1 遗传变异的致心律失常风险。将 I Ks 计算模型拟合到每个突变的实验数据，并在 iPSC-CM 模型群中模拟每个突变的影响。使用一组已知临床长 QT 表型的 15 个 KCNQ1 突变测试集，我们开发了一种基于致心律失常标志物对 KCNQ1 突变影响进行分层的方法。我们利用此方法预测其余 25 个临床意义不明的 KCNQ1 突变的严重程度。在突变扰动后，在 iPSC-CM 模型群中观察到了巨大的表型变异性。一个关键的新颖之处是我们报告了个体 KCNQ1 突变模型对成人心室心肌细胞电生理学的影响，从而可以预测突变对整个衰老过程的影响。这是将 iPSC-CM 模型中的预测反应转化为成人心室肌细胞在相同基因突变情况下的预测反应的第一步。总体而言，本研究提出了一种新的计算框架，可作为一种高通量方法，根据表型可变人群中的致心律失常行为来评估基因突变的风险。
结肠直肠癌的 KRAS、NRAS 和 BRAF 变异分析和 MicroRNA 表达测试
Sorich (2015) 发表了一项系统评价和荟萃分析，纳入了 9 项 RCT，包括 5948 名转移性结直肠癌患者，评估了 KRAS 外显子 2 变异和新 RAS 变异，新 RAS 变异定义为 KRAS 外显子 3 和 4 以及 NRAS 外显子 2、3 和 4 的变异。[17] NRAS 外显子 2、3 和 4 变异的患病率为 0.5% 至 4.8%，与 KRAS 外显子 3 和 4 变异的患病率相似，后者在肿瘤中的患病率为 4.3% 至 6.7%。汇总数据表明，与具有这些变异的肿瘤相比，使用抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb) 治疗没有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤具有明显更好的 PFS (p<0.001) 和 OS (p=0.008)。此外，与新 RAS 变异相比，具有 KRAS 外显子 2 变异的肿瘤的 PFS 或 OS 没有差异。这些结果在不同的抗 EGFR mAb 药物、治疗方法和化疗之间是一致的。在具有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤中使用抗 EGFR mAb 药物没有观察到 PFS 或 OS 益处 (p>0.05)。根据这些结果，作者得出结论，大约 53% 的转移性结直肠肿瘤（约 42% 具有 KRAS 外显子 2，约 11% 具有新的 RAS 变体）不太可能对抗 EGFR mAb 疗法产生积极反应。这项汇总数据分析的结果表明，NRAS 变体结果可用于指导转移性结直肠肿瘤患者的治疗决策，因为具有 NRAS 变体的患者不太可能从抗 EGFR mAb 疗法中受益。
使用下一代测序技术检测肺癌伴随诊断基因变异的高灵敏度系统的分析性能
。CC-BY 4.0 国际许可 它是永久可用的。 是作者/资助者，已授予 medRxiv 许可以在（未经同行评审认证）预印本中显示预印本 此版本的版权持有者于 2022 年 11 月 16 日发布。 ；https://doi.org/10.1101/2021.10.13.21264976 doi：medRxiv 预印本
通过编辑缺乏自然变异的硫代葡萄糖苷转运蛋白基因来增强油菜育种
亲爱的编辑，当前遗传学研究的一个主要挑战是通过正向遗传学方法识别具有罕见或没有遗传变异的基因的功能，例如种质资源中的数量性状基因座定位和关联研究，特别是在多倍体作物中，研究重复基因的功能分化非常困难。在这里，我们报道了一个在硫代葡萄糖苷运输中发生罕见突变的致病基因，并创建了一种低种子硫代葡萄糖苷基因型，用于多倍体油菜的品质和抗性育种，油菜是全球第二大食用油和蛋白粕来源。硫代葡萄糖苷是众所周知的次级代谢产物，在植物防御疾病和昆虫以及人类营养/健康方面具有重要的生物学和经济作用，例如抗癌作用（Sønderby 等，2010）。然而，高种子粕硫代葡萄糖苷会导致甲状腺肿和其他有害影响。因此，20 世纪中叶开始了“双低”（低籽粒硫代葡萄糖苷和低芥酸含量）油菜育种，大大降低了籽粒硫代葡萄糖苷含量，从 0.100 m mol g –1 降低到 5.30 m mol g –1。
