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poly（ADP-核糖基）ation增强了核小体动力学，并组织了生物分子冷凝物中的DNA损伤修复成分
Michael L. Nosella, 1 , 2 , 7 Tae Hun Kim, 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , 8 Shuya Kate Huang, 1 , 2 , 3 , 4 Robert W. Harkness, 1 , 2 , 3 , 4 Monica Goncalves, 5 Alisia Pan, 1 Maria Tereshchenko, 2 Siavash Vahidi, 5 John L. Rubinstein, 1 , 2 , 6 Hyun O. Lee，2 Julie D. Forman-kay，1，2 *和Lewis E. Kay 1，2，2，2，2，3，4，9，9， * 1分子医学计划，生病儿童医院，多伦多，多伦多，M5G 0A4，加拿大2，加拿大2，多伦多，多伦多大学，多伦多大学，M5S 1A8，M5S 1A8，CANACE 3，MI5 STRON，MI5 SORICL STRONT，ME5 ME5 STRONICK MIRECTO 1A8, Canada 4 Department of Chemistry, University of Toronto, Toronto, ON M5S 1A8, Canada 5 Department of Molecular and Cellular Biology, University of Guelph, Guelph, ON N1G 2W1, Canada 6 Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, ON M5S 1A8, Canada 7 These authors contributed equally 8 Present address: Department of Biochemistry, School of Medicine, Case Western Reserve University,克利夫兰，俄亥俄州44106，美国9铅联系 *通信：forman@sickkids.ca（j.d.f.-k.），lewiskay@utoronto.ca（l.e.k.）https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.12.019
Zydus Lifesciences 启动 ZYIL1 的 II 期临床试验，ZYIL1 是一种新型口服 NLRP3 炎症小体抑制剂，用于治疗肌萎缩侧索硬化症患者
• 第 2 阶段临床试验将评估 ZYIL1 对肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者的安全性和有效性 [ClinicalTrials.gov ID：NCT05981040] • ALS 是一种罕见、进行性且致命的神经退行性疾病，从出现症状开始，平均预期寿命为 3 至 5 年。 印度艾哈迈达巴德，2023 年 10 月 25 日 Zydus 是一家领先的基于发现的全球制药公司，今天宣布已获得印度 CDSCO 的许可，启动 NLRP3 抑制剂“ZYIL1”对肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者的 II 期临床研究。 Zydus Lifesciences Ltd. 董事长 Pankaj R. Patel 先生表示：“Zydus 一直致力于通过改变生活的发现来改善患者的生活质量。这项研究朝着这个方向迈出了积极的一步，旨在解决 ALS 患者尚未满足的大量医疗需求。通过用 ZYIL1 靶向神经炎症和神经退化，我们希望开辟治疗 ALS 的新可能性。” ALS 患者会经历神经炎症和快速神经退化，导致逐渐丧失移动、说话、进食和最终呼吸的能力。 ALS 会导致大脑和脊髓中控制随意肌运动的运动神经元丧失。
核小体呼吸促进了先锋转录因子
摘要：遗传信息的转移始于与DNA上特定位点结合的跨文字因子（TFS）。但在活细胞中，DNA主要被核小体覆盖。有蛋白质，称为先驱TF，可以有效地到达核小体隐藏的DNA位点，尽管不了解基本机制。使用最近提出的相互作用补偿机制的思想，我们开发了一个随机模型，用于核小体呼吸对DNA的目标搜索。发现，与没有呼吸的情况相比，核小体呼吸可以显着加速先锋TF的搜索。我们认为，这是相互作用补偿机制的结果，该机制使蛋白质可以通过外部DNA段进入内核小体区域。建议自然优化的先驱TFS利用核小体呼吸。所提出的理论图片为成功侵袭核小体埋藏基因提供了可能的微观解释。
人类Sirtuin 6-核小体复合体的冷冻EM结构
sirtuin 6（SIRT6）是一种多面蛋白脱乙酰基酶/脱酰基酶，也是小分子寿命和癌症的主要靶标。在染色质的背景下，SIRT6在核小体中去除组蛋白H3的乙酰基，但是其核小体底物偏好的分子基础尚不清楚。我们的冷冻 - 与核小体复合体中人类SIRT6的电子显微镜结构表明，SIRT6的催化结构域从核小体入门位点pries DNA pries DNA，并通过使用呼吸酶锚固的组蛋白酸性贴剂结合了组蛋白H3 N末端螺旋，而SIRT6 Zinc Zinc结合域则与SIRT6 Zinc 6 Zinc结合域结合。此外，SIRT6与组蛋白H2A的C末端尾巴形成抑制作用。该结构提供了有关SIRT6如何脱乙酰化H3 K9和H3 K56的见解。
DNA和核小体的联想记忆模型
引入了DNA和核小体的模型，目的是研究从单个碱基水平一直到高阶染色质结构的染色体。该模型被称为广泛可编辑的染色质模型（Wechrom），重现了双螺旋的复杂力学，包括其弯曲持久性长度和扭曲持久长度以及前者的温度依赖性。Wechrom Hamiltonian由链连接性，空间相互作用和相关记忆项组成，这些记忆项代表了所有剩余的相互作用，从而导致B-DNA的结构，动力学和机械性特征。讨论了该模型的几种应用，以证明其适用性。Wechrom用于研究圆形DNA在正和阴性超串联的主体中的行为。我们表明，它概括了底膜的形成和放松机械应力的结构缺陷。模型自发地表现出相对于正或负超串联的不对称行为，类似于实验中先前观察到的不对称行为。此外，我们表明，辅助记忆哈密顿量也能够再现核小体脱离部分DNA的自由能。Wechrom旨在模拟10nm纤维的连续可变机械性能，并且凭借其简单性，可以将其扩展到足以研究基因结构组合的分子系统。Wechrom在OpenMM仿真工具包中实现，可以免费使用。
NLRP3炎症小体激活、代谢危险信号......
NOD 样受体家族含吡啶结构域 3 (NLRP3) 炎症小体是一种寡聚复合物，可响应病原体感染的外源信号和非微生物来源的内源性危险信号而组装。当 NLRP3 炎症小体组装激活 caspase-1 时，它会促进炎症细胞因子白细胞介素-1B 和 IL-18 的成熟和释放。NLRP3 炎症小体的异常激活与各种疾病有关，包括慢性炎症、代谢和心血管疾病。NLRP3 炎症小体可以通过几种主要机制激活，包括 K + 外排、溶酶体损伤和线粒体活性氧的产生。有趣的是，代谢危险信号会激活 NLRP3 炎症小体以诱发代谢疾病。 NLRP3 包含三个关键结构域：N 端吡啶结构域、中央核苷酸结合结构域和 C 端富含亮氨酸重复结构域。蛋白质-蛋白质相互作用充当“踏板或刹车”，控制 NLRP3 炎症小体的激活。在这篇综述中，我们介绍了代谢危险信号诱导后或通过与 NLRP3 的蛋白质-蛋白质相互作用（可能发生在代谢疾病中）激活 NLRP3 炎症小体的潜在机制。了解这些机制将有助于开发治疗 NLRP3 相关代谢疾病的特定抑制剂。
NLRP3 炎症小体抑制剂 Mcc950 进行常温离体心脏灌注治疗可改善移植后循环死亡心脏的心脏功能
背景：利用循环死亡 (DCD) 后捐献的心脏可以扩大供体库。然而，DCD 心脏遭受严重的缺血/再灌注损伤 (IRI)。最近的研究发现，炎症小体中 NLRP3 的激活可能在器官 IRI 中发挥重要作用。Mcc950 是一种新型的炎症小体 NLRP3 抑制剂，可用于治疗多种心血管疾病。因此，我们假设在 DCD 大鼠心脏移植模型中，mcc950 治疗可通过抑制炎症小体中的 NLRP3 来保护常温离体心脏灌注 (EVHP) 保存的 DCD 心脏免受心肌 IRI 的影响。方法：将供心大鼠随机分为四组：对照组；溶剂组；MP-mcc950 组；MP + PO-mcc950 组。 MP-mcc950组和MP+PO-mcc950组将Mcc950加入常温EVHP灌注液中，MP+PO-mcc950组移植心脏后将Mcc950注入左颈外静脉，进行心脏功能评估，检测供心氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及炎症小体相关蛋白NLRP3水平。结果：MP-mcc950组和MP+PO-mcc950组移植心脏90 min后，mcc950治疗均显著升高DCD心脏左心室发育压（DP）、dP/dt max、dP/dt min。此外，与对照组相比，在 MP-mcc950 组和 MP + PO-mcc950 组中，将 mcc950 添加到灌注液中并在移植后注射均显着降低了氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和炎症小体中的 NLRP3 水平。结论：常温 EVHP 联合 mcc950 治疗可能是一种有前途的新型 DCD 心脏保存策略，可通过抑制炎症小体中的 NLRP3 减轻心肌 IRI。
核小体结构对CRIS/CAS9保真度的影响
群集定期间隔的短壁画重复序列（CRISPR）CAS系统是一种强大的工具，有可能在不久的将来成为疗法基因编辑器。cas9是最精心研究的CRISPR系统，已被证明存在限制其在治疗应用中使用的问题。染色质结构是CAS9靶向的已知影响因素，并且在靶向此类位置时，Cas9的效率存在差距。要在单个碱基对分辨率上量化chroMatin如何相对于裸露的不匹配靶标的非目标编辑来抑制目标基因编辑，我们开发了基因编辑器不匹配核小体内部核心体内（Gemini-Seq）。Gemini-Seq利用核小体序列的库来检查单个测定中整个核小体的所有焦油位置。Gemini-Seq的结果表明，核小体边缘上蛋白播音器 - 粘附基序（PAM）序列的位置驱动Cas9访问其目标序列的效率。在适当的情况下，与核小体内的靶向序列相比，裸露的错误靶标的CAS9具有更高的属性。总体而言，我们的结果表明，切入结构如何影响CAS9对潜在目标的确定性，并突出使用暴露的PAM靶向序列如何限制靶向基因编辑，并改善CAS9的效率和解决当前限制的考虑因素。
Chromwave：用深神经网络的转录因子与核小体之间的DNA编码竞争
转录因子（TFS）通过识别和结合特定的DNA序列来调节基因表达。有时，这些调节元件可能会被核小体遮住，从而使其无法访问TF结合。TFS和核小体之间DNA占用率的竞争以及相关的基因调节输出是基因组中编码的顺式调节信息的重要结果。但是，这些序列模式是微妙的，并且仍然难以解释。在这里，我们引入了Chromwave，这是一个深入学习模型，首次以显着的准确性来预测TF和核小体占用的竞争曲线。使用短片和长碎片MNase-seq数据训练的模型成功地学习了整个酵母基因组中TF和核小体占用的序列偏好。他们从区域概括了核小体驱逐