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细胞对染色质和 DNA 损伤的反应比较
DNA 靶向药物可能会损伤 DNA 或染色质。许多抗癌药物会同时损伤 DNA 和染色质，因此很难理解它们的作用机制。我们使用导致 DNA 断裂但不改变核小体结构的分子（博来霉素）或使核小体不稳定但不损伤 DNA 的分子（curaxin），研究了 DNA 或染色质损伤对正常细胞和肿瘤细胞的影响。正如预期的那样，DNA 损伤导致 p53 依赖性生长停滞，随后衰老。染色质损伤导致的 p53 积累高于 DNA 损伤；然而，生长停滞与 p53 无关，不会导致衰老。染色质损伤以 p53 非依赖性方式激活了多个基因的转录，包括经典的 p53 靶标。尽管这些基因在基础条件下表达不高，但它们具有围绕转录起始位点 (TSS) 的染色质组织，这是大多数高表达基因的特征，并且 RNA 聚合酶暂停水平最高。我们假设这些基因 TSS 周围的核小体对染色质损伤最为敏感。因此，curaxin 处理后核小体丢失将使转录无需序列特异性转录因子的协助即可进行。我们证实了这一假设，结果显示 curaxin 处理后这些基因 TSS 周围的核小体丢失较多，染色质损伤剂而非 DNA 损伤剂可激活 p53 缺陷细胞中的 p53 特异性报告基因。
核小体中 Set2 和 RNAPII 延伸复合物转录偶联 H3K36 三甲基化的结构基础
组蛋白 H3K36 残基 (H3K36me3) 的三甲基化通过抑制染色质中不需要的隐蔽转录，在确保转录保真度方面起着不可或缺的作用。H3K36me3 修饰是在 RNA 聚合酶 II 延伸复合物 (EC) 的转录延伸过程中由 Set2/SETD2 完成的。在这里我们发现 Set2 介导的 H3K36me3 沉积主要发生在 EC 后面的核小体重组上。与 Set2 复合的转录 EC 和重组核小体的低温电子显微镜结构表明，Set2 由 EC 的 Spt6 亚基锚定并捕获核小体的 H3 N 端尾部。Set2-Spt6 相互作用的消除导致转录偶联的 H3K36me3 沉积缺陷。这些见解阐明了转录偶联 H3K36me3 在染色质中沉积的结构机制。
GAGA因子 - 多功能开创性染色质蛋白
果蝇GAGA因子（GAF）是一种多功能蛋白，与核小体组织有关，并重塑基因表达，长距离增强子促进剂通信，高阶染色体结构和有丝分裂。这种广泛的活动提出了有关单个蛋白质如何执行许多看似与众不同和无关的功能的问题。当前的研究认为，GAF充当“先驱”因子，为不同类别的调节元素产生染色质的无核小体区域。从调节元件中去除核小体反过来使其他因素可以与这些元素结合并执行其专业功能。与这种观点一致，GAF与染色质重塑剂的集合相关联，并与与不同调节功能有关的蛋白质相互作用。在这篇综述中，我们总结了GAF的已知活动及其蛋白质伙伴的功能。
ASC 炎症小体适配器控制炎症性淀粉样变性中 SAA 衍生的蛋白质聚集
炎症相关淀粉样蛋白 A (AA) 淀粉样变性发生在一系列慢性疾病中，包括炎症性肠病、结核病、肝炎、遗传性炎症性疾病（如家族性地中海热）、癌症以及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和血管炎 (Brunger et al, 2020 ; Lee et al, 2020 ; Papa and Lachmann, 2018 )。在这些情况下，细胞因子会刺激肝细胞合成并分泌血清淀粉样蛋白 A (SAA) 进入血液。在急性期反应期间，血清 SAA 可从基线浓度增加 1000 倍 (Sack, 2018 ; Ye and Sun, 2015 )。血清中 SAA 含量持续过高会妨碍其正常加工和清除，导致聚集的 AA 纤维成核和 AA 淀粉样蛋白的系统性沉积。淀粉样蛋白在脾脏、肾脏、肝脏和心脏中的沉积可能非常大，并导致危及生命的组织完整性破坏 (Chamling 等人，2021 年；Dubrey 等人，1996 年；Westermark 和 Westermark，2009 年)。越来越多的证据表明，先天免疫在蛋白质错误折叠疾病 (PMD) 的发病机制中发挥着重要作用 (Aguzzi，2022 年；Anders 和 Muruve，2011 年；Heneka 等人，2015 年；Heneka 等人，2014 年；Jang 等人，2019 年)。衔接蛋白 ASC（含有 caspase 募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白）在阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制中起着重要作用 (Dansokho 和 Heneka, 2018 ; Ising 等人, 2019 ; Venegas 等人, 2017 )。在过度表达淀粉样蛋白-β 前体蛋白和早老素-1 (APP/PS1; Pycard + / + 小鼠) 的小鼠中，海马内注射小胶质细胞衍生的 ASC 斑点会导致淀粉样蛋白 β (A β ) 交叉播种，而在 APP/
NLRP3 炎症小体抑制剂 Mcc950 进行常温离体心脏灌注治疗可改善移植后循环死亡心脏的心脏功能
背景：利用循环死亡 (DCD) 后捐献的心脏可以扩大供体库。然而，DCD 心脏遭受严重的缺血/再灌注损伤 (IRI)。最近的研究发现，炎症小体中 NLRP3 的激活可能在器官 IRI 中发挥重要作用。Mcc950 是一种新型的炎症小体 NLRP3 抑制剂，可用于治疗多种心血管疾病。因此，我们假设在 DCD 大鼠心脏移植模型中，mcc950 治疗可通过抑制炎症小体中的 NLRP3 来保护常温离体心脏灌注 (EVHP) 保存的 DCD 心脏免受心肌 IRI 的影响。方法：将供心大鼠随机分为四组：对照组；溶剂组；MP-mcc950 组；MP + PO-mcc950 组。 MP-mcc950组和MP+PO-mcc950组将Mcc950加入常温EVHP灌注液中，MP+PO-mcc950组移植心脏后将Mcc950注入左颈外静脉，进行心脏功能评估，检测供心氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及炎症小体相关蛋白NLRP3水平。结果：MP-mcc950组和MP+PO-mcc950组移植心脏90 min后，mcc950治疗均显著升高DCD心脏左心室发育压（DP）、dP/dt max、dP/dt min。此外，与对照组相比，在 MP-mcc950 组和 MP + PO-mcc950 组中，将 mcc950 添加到灌注液中并在移植后注射均显着降低了氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和炎症小体中的 NLRP3 水平。结论：常温 EVHP 联合 mcc950 治疗可能是一种有前途的新型 DCD 心脏保存策略，可通过抑制炎症小体中的 NLRP3 减轻心肌 IRI。
磁性基因：研究磁细菌生物矿化的遗传学
许多种细菌能够制造比合成材料更精细的材料。这些产品通常在细胞内产生，这些细胞内具有真核细胞器的许多特征。一群独特而优雅的生物处于细胞器形成和生物矿化机制研究的前沿。趋磁细菌 (MTB) 产生的细胞器称为磁小体，其中包含磁性材料纳米晶体，了解磁小体形成和生物矿化背后的分子机制是一个丰富的研究领域。在本综述中，我们重点关注磁小体形成和生物矿化背后的遗传学。我们介绍了 MTB 遗传学发现的历史和近年来发现的关键见解，并对 MTB 遗传学研究的未来提供了展望。
澳大利亚 2025 年视网膜研究创新......
摘要：慢性炎症是许多与年龄有关的疾病的关键因素，包括糖尿病视网膜病变，这是导致视力丧失的主要原因。这一过程中的一个重要参与者是炎症小体通路，它是人体免疫防御的一部分。一旦被触发，它就会恶化和持续炎症，使身体更难恢复，尤其是随着年龄的增长。了解这一途径的工作原理可以为治疗与慢性炎症相关的许多疾病打开大门。在这次演讲中，我将分享我们在过去十年中对炎症小体通路如何导致糖尿病视网膜病变的了解。我将解释我们的研究如何帮助将抗炎症小体药物推进到这种疾病的临床试验中。最后，我将讨论这些发现如何指导未来对遗传性视网膜疾病的治疗。
可扩展的RNA和DNA从单个核
直接研究基因型与表型之间关系的理想技术将分析RNA和DNA基因组全基因组以及单细胞分辨率。但是，现有工具缺乏对复杂肿瘤和组织进行全面分析所需的吞吐量。我们引入了一种高度可扩展的方法，用于在核小体耗竭后（Defnd-Seq）共同分析DNA和表达。在defnd-seq中，核是核小体耗尽的，标记的，并分离成单个液滴，用于mRNA和基因组DNA条形码。一旦核耗尽了核小体，就可以使用广泛可用的10倍基因组液滴微流体技术和商业试剂盒进行后续步骤，而无需实验性修饰。我们证明了来自细胞系和存档手术样本的数千个单个核的高复杂性mRNA和GDNA测序文库的产生，以将基因表达表型与拷贝数和单核苷酸变体相关联。
酵母合成基因组学中 DNA 突变对核小体位置影响的全基因组预测
如今，基因改造基因组经常用于许多基础和应用研究领域。在许多研究中，编码或非编码区域被故意修改，以改变蛋白质序列或基因表达水平。修改基因组中的一个或多个核苷酸也会导致基因表观遗传调控的意外变化。因此，在设计具有许多突变的合成基因组时，能够预测这些突变对染色质的影响将非常有用。我们在此开发了一种深度学习方法，可以量化每个可能的单个突变对整个酿酒酵母基因组上核小体位置的影响。这种类型的注释轨道可用于设计改良的酿酒酵母基因组。我们进一步强调了该轨道如何为驱动核小体在体内位置的序列依赖机制提供新的见解。关键词——深度学习、基因组学、酿酒酵母、突变、合成生物学、核小体、DNA 基序
CBAF产生的亚核小体，扩展Oct4结合和功能，超出增强剂的DNA基序
规范BRG/BRM相关因子（CBAF）复合物对于在哺乳动物细胞中增强剂的染色质开放至关重要。但是，开放染色质的性质尚不清楚。在这里，我们表明，除了产生无组蛋白的DNA外，CBAF还会产生稳定的半糖体样中核小体颗粒，这些核小体颗粒含有与50-80 bp的DNA相关的四个核心组蛋白。我们的全基因组分析表明，CBAF通过靶向和分裂脆弱的核小体来制造这些颗粒。在小鼠胚胎干细胞中，这些亚核体成为主转录因子OCT4的体内结合底物，而与OCT4 DNA基序的存在无关。在增强子处，与在无组蛋白DNA上占据的区域相比，OCT4 – subnuceosoms相互作用增加了Oct4占用率，并将OCT4结合的基因组间隔放大至一个数量级。我们提出，CBAF依赖性亚核体策划了一种分子机制，该分子机制在其DNA基序以外的染色质开放中发挥了OCT4功能。