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DNA 靶向药物可能会损伤 DNA 或染色质。许多抗癌药物会同时损伤 DNA 和染色质，因此很难理解它们的作用机制。我们使用导致 DNA 断裂但不改变核小体结构的分子（博来霉素）或使核小体不稳定但不损伤 DNA 的分子（curaxin），研究了 DNA 或染色质损伤对正常细胞和肿瘤细胞的影响。正如预期的那样，DNA 损伤导致 p53 依赖性生长停滞，随后衰老。染色质损伤导致的 p53 积累高于 DNA 损伤；然而，生长停滞与 p53 无关，不会导致衰老。染色质损伤以 p53 非依赖性方式激活了多个基因的转录，包括经典的 p53 靶标。尽管这些基因在基础条件下表达不高，但它们具有围绕转录起始位点 (TSS) 的染色质组织，这是大多数高表达基因的特征，并且 RNA 聚合酶暂停水平最高。我们假设这些基因 TSS 周围的核小体对染色质损伤最为敏感。因此，curaxin 处理后核小体丢失将使转录无需序列特异性转录因子的协助即可进行。我们证实了这一假设，结果显示 curaxin 处理后这些基因 TSS 周围的核小体丢失较多，染色质损伤剂而非 DNA 损伤剂可激活 p53 缺陷细胞中的 p53 特异性报告基因。
细胞对染色质和 DNA 损伤的反应比较
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