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液滴数字PCR允许在鼠异种移植模型或经过批准的CD19 CAR T细胞处理的患者
摘要背景：基因设计的嵌合抗原受体（CAR）T淋巴细胞是有希望的癌症治疗工具。目前批准了四种汽车T细胞药物，包括Tisagenlecleucel（Tisa-Cel）（Tisa-Cel）和Axibabtagene-Ciloleucel（AXI-CEL），所有靶标CD19都被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤。流式细胞仪（FC）仍然是使用重组生物素化靶蛋白的单层CAR T细胞的标准。尽管如此，需要其他工具，而挑战是开发一种简单，相关，高度敏感，可重现和廉价的检测方法。分子工具可以满足这种需求，以特别监视长期持续的汽车T细胞。方法：基于2个实验性CAR T细胞构建体IL-1RAP和CS1，我们设计了2个定量数字液滴（DDPCR）PCR分析。通过针对4.1BB/CD3Z（28BBz）或28/CD3Z（28Z）结面积，我们证明PCR分析可以应用于经过批准的CD19 CAR T药物。28Z和28BBZ DDPCR分析允许确定每个单元格的平均矢量拷贝数（VCN）。我们确认VCN取决于感染的多样性，并证实了我们的实验性或GMP样IL-1RAP CAR T细胞的VCN是否满足了临床部门的要求（<5 VCN/细胞），类似于批准的AXI-CEL或TISA-CEL药物。结果：28BBz和28Z DDPCR测定法应用于2个肿瘤（急性髓样白血病（AML）或多发性骨髓瘤（MM）异种移植物人源化NSG小鼠模型，使我们能够量化早期膨胀（到注射后的T细胞30）。最后，循环汽车T有趣的是，在初始膨胀之后，当肿瘤挑战循环的CAR T细胞时，我们注意到了第二个膨胀阶段。对骨髓，脾脏和肺的研究表明，在先前注射白血病细胞系的小鼠中，在这些组织中散布更多的CAR T细胞。
桥肽异二聚体
肽异二聚体在自然界中普遍存在，它们不仅是功能性大分子，而且是化学和合成生物学的分子工具。计算方法也已被开发用于设计具有高级功能的异二聚体。然而，这些肽异二聚体通常通过非共价相互作用形成，易于解离并容易发生浓度依赖性非特异性聚集。与链间二硫键交联的异二聚体更稳定，但它对异二聚体的计算设计和二硫键配对操纵以进行异二聚体的合成和应用都是一个巨大的挑战。在这里，我们报告了通过将计算从头设计与定向二硫键配对策略相结合，具有相互正交性的链间二硫桥肽异二聚体的设计、合成和应用。这些异二聚体不仅可以用作生成功能分子的支架，还可以用作蛋白质标记和构建交联杂化物的化学工具或构建块。因此，这项研究为将这种尚未探索的二聚体结构空间用于许多生物应用打开了大门。
分子通路利用从细胞系到肿瘤和患者来源的异种移植的转移学习增强药物反应预测
计算模型已成功预测癌细胞系数据中的药物敏感性，为指导精准医疗创造了机会。然而，将这些模型转化为肿瘤仍然具有挑战性。我们提出了一种新的迁移学习工作流程，该工作流程基于源自基因组特征的分子通路，将药物敏感性预测模型从大规模癌细胞系转移到肿瘤和患者来源的异种移植。我们进一步计算特征重要性以确定对药物反应预测最重要的途径。我们在肿瘤（AUROC = 0.77）和三阴性乳腺癌患者来源的异种移植（RMSE = 0.11）上获得了良好的表现。利用特征重要性，我们强调了 ER-Golgi 运输通路与乳腺癌患者依维莫司敏感性之间的关联以及 II 类组蛋白去乙酰化酶和白细胞介素-12 在三阴性乳腺癌药物反应中的作用。通路信息支持将药物反应预测模型从细胞系转移到肿瘤，并可以提供预测背后的生物学解释，作为临床环境使用的垫脚石。
解析T细胞急性淋巴细胞白血病异种移植中对NOTCH1靶向治疗产生耐药性的分子机制
尽管在治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 方面取得了重大进展，但死亡率仍然相对较高，主要是由于对化疗的原发性或获得性耐药性。进一步改善生存率需要更好地了解 T-ALL 生物学并开发新的治疗策略。Notch 通路参与了这种疾病的发病机制，目前正在开发各种治疗策略，包括通过抑制抗体选择性靶向 NOTCH 受体。我们之前证明 NOTCH1 特异性中和抗体 OMP52M51 延长了携带 NOTCH1/FBW7 突变的 TALL 患者异种移植的生存期。然而，最终产生了对 OMP52M51 的获得性耐药性，我们使用患者异种移植模型来研究这种现象。对 NOTCH1 阻断有耐药性的 T-ALL 细胞的多层次分子表征和连续移植实验发现了异质性类型的耐药性，而其他 Notch 抑制剂以前从未报道过。在一个模型中，治疗 156 天后出现耐药性，这种耐药性保持稳定，并且伴随 Notch 抑制作用丧失、突变负荷减少和获得性 NOTCH1 突变，这些突变可能影响异二聚化域的稳定性。相反，在另一个模型中，尽管 Notch 信号持续下调，但仅在治疗 43 天后就出现了耐药性，并且伴随脂质代谢的调节和 NOTCH1 表面表达的降低。我们的研究结果揭示了肿瘤逃避 NOTCH1 阻断的异质机制，并支持临床实施针对 Notch 成瘾肿瘤的抗体靶向治疗。
10 种操纵策略
著名评论家、麻省理工学院语言学家诺姆·乔姆斯基是过去十年中知识分子异议的典型代表之一，他列出了十种最常见、最有效的策略，这些策略是“隐藏的”议程通过媒体操纵民众而采取的。从历史上看，媒体已被证明是塑造舆论的高效手段。由于媒体的宣传和宣传，社会运动被创造或摧毁，战争被合理化，金融危机被缓和，一些其他意识形态潮流被激发，甚至媒体成为集体心理中现实的生产者。但如何发现最常见的策略来理解这些我们肯定参与其中的社会心理工具？幸运的是，乔姆斯基被赋予了综合和揭露这些做法的任务，其中一些更明显、更复杂，但似乎都同样有效，从某种角度来看，它们具有贬低性。鼓励愚蠢、促进内疚感、分散注意力或制造人为问题然后神奇地解决它们，这些只是这些策略中的一部分。
6 种治疗 COVID-19 的药物
摘要 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染疫情已在全球蔓延，引发了越来越多的担忧。这一公共卫生紧急事件引发了一场寻找改善该疾病预后的药物的竞赛。目前，人们对药物重新定位以控制 SARS-CoV-2 感染非常感兴趣，即评估一种已被证明对人类安全有效的药物对其他获批适应症的潜在益处。由于白细胞介素 6 (IL-6) 是与 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 相关炎症的主要驱动因素，IL-6 和 IL-6 受体 (IL-6R) 抑制似乎是治疗 COVID-19 患者的有希望的靶点。重要的是要从益处和风险的角度批判性地分析有关在 COVID-19 患者中使用可用的抗 IL-6 (siltuximab) 和抗 IL-6R (tocili-zumab 和 sarilumab) 药物的现有证据。本综述讨论了 COVID-19 诱发的细胞因子风暴的发病机制、IL-6 在此次细胞因子风暴中的作用、使用抗 IL-6 药物的理由，以及这些生物制剂对 COVID-19 患者的潜在益处和安全监测的关键信息。
通过将 CRISPR/Cas9 系统电穿孔到体外受精的受精卵中有效生成 GGTA1 缺陷猪
背景：异种抗原是种间异种移植成功的主要问题。GGTA1 编码 α 1,3-半乳糖基转移酶，该酶对半乳糖基-α 1,3-半乳糖的生物合成至关重要，而半乳糖是导致超急性排斥的主要异种抗原。因此，GGTA1 修饰猪是猪对人异种移植的有希望的供体。在本研究中，我们开发了一种通过电穿孔将 CRISPR/Cas9 系统引入体外受精猪受精卵以生成 GGTA1 修饰猪的方法。结果：我们设计了五种针对 GGTA1 中不同位点的向导 RNA (gRNA)。通过电穿孔将 Cas9 蛋白与每一种 gRNA 一起引入后，评估了受精卵发育成的囊胚中的基因编辑效率。使用基因编辑效率最高的 gRNA 生成 GGTA1 编辑猪。在用 Cas9/gRNA 复合物转移电穿孔受精卵后，两头受体母猪产下六头仔猪。深度测序分析显示，六头仔猪中有五头在 GGTA1 的目标区域携带双等位基因突变，没有脱靶事件。此外，用异凝集素 B4 染色证实了 GGTA1 双等位基因突变猪的 GGTA1 功能缺陷。