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人类胚胎干细胞主要编辑结果的综合分析
Prime editing 是一种多功能且精确的基因组编辑技术，无需供体 DNA 即可将所需的基因修饰直接复制到目标 DNA 位点。该技术在基因功能分析、疾病建模和临床相关细胞（如人类多能干细胞 (hPSC)）中的致病突变校正方面具有巨大前景。在这里，我们通过生成一个可由强力霉素诱导的 Prime editing 平台，全面测试了 hPSC 中的 Prime editing。Prime editing 成功诱导了所有类型的核苷酸替换以及小插入和缺失，与其他人类细胞类型中的观察结果相似。此外，我们比较了 Prime editing 和碱基编辑在纠正来自 α 1- 抗胰蛋白酶 (A1AT) 缺乏症患者的诱导多能干细胞中的疾病相关突变方面的表现。最后，全基因组测序表明，与胞嘧啶碱基编辑器的 21 胞苷脱氨酶结构域不同，22 引物编辑器的逆转录酶结构域不会导致基因组中不依赖 RNA 的脱靶突变。23 我们的结果表明，hPSC 中的引物编辑具有补充 24 先前开发的 CRISPR 基因组编辑工具的巨大潜力。25
利用噬菌体展示技术改善肽的药代动力学
摘要：噬菌体展示是一种多功能方法，常用于发现针对疾病相关生物标志物的肽。该技术的主要优势在于亲和力选择（也称为生物淘选）的简便性和成本效益，可用于识别新肽。虽然识别具有最佳结合亲和力的肽相对简单，但所选肽的药代动力学通常被证明是次优的。因此，仔细考虑实验条件，包括选择使用体外、原位或体内亲和力选择，对于生成具有高亲和力和特异性并表现出理想药代动力学的肽至关重要。具体而言，体内生物淘选或体外、原位和体内亲和力选择的组合已被证明会影响肽和肽结合纳米粒子的生物分布和清除。此外，还必须考虑肽和纳米粒子之间性质的显著差异。虽然肽的生物分布主要取决于生理化学性质，并且可以通过氨基酸修饰进行改变，但纳米颗粒的大小和形状也会影响吸收和分布。因此，优化所需的药代动力学特性应是生物淘选策略中的一个重要考虑因素，以便能够选择有效靶向体内生物标志物的肽和肽结合纳米颗粒。
人类 RNA 聚合酶 I 结构揭示了 HMG-...
RNA 聚合酶 (Pol) I 对核糖体 RNA 前体的转录是细胞生长的主要决定因素，并且在许多癌症类型中都观察到了失调。在这里，我们展示了从携带最大亚基上的基因组 GFP 融合的细胞中纯化人类 Pol I，从而可以跨物种进行酶的结构和功能分析。与酵母相反，人类 Pol I 带有单亚基柄，体外转录表明校对活性降低。在接近天然状态下确定人类 Pol I 低温电子显微镜重建可合理化疾病相关突变的影响，并揭示内置于 Pol I 亚基 RPA1 序列中的额外结构域。这个“dock II”结构域类似于无法与 DNA 结合的截短的 HMG 盒，可作为后生动物的下游转录因子结合平台。生化分析、原位建模和 ChIP 数据表明，拓扑异构酶 2a 可通过域被募集到 Pol I，并与包含因子 UBF 的 HMG 盒域协同作用。这些后生动物 Pol I 转录系统的适应性可能允许有效释放在转录泡下游积累的正 DNA 超螺旋。
用于药物重新定位的非负张量分解
计算药物重新定位旨在确定现有药物在治疗其并非针对的疾病方面的潜在应用。这种方法可以大大加快传统的药物发现过程，减少药物开发所需的时间和成本。张量分解使我们能够整合多种药物和疾病相关数据，以提高预测性能。在本研究中，提出了一种用于药物重新定位的非负张量分解 NTD-DR。为了捕捉药物-靶标、药物-疾病和靶标-疾病网络中的隐藏信息，NTD-DR 使用这些成对关联构建一个表示药物-靶标-疾病三重态关联的三维张量，并将它们与药物、靶标和疾病的相似性信息相结合以进行预测。我们将 NTD-DR 与最近的最先进方法在受试者工作特征 (ROC) 曲线下面积 (AUC) 和精确度和召回率曲线下面积 (AUPR) 方面进行了比较，发现我们的方法优于竞争方法。此外，五种疾病的案例研究也证实了 NTD-DR 预测的可靠性。我们提出的方法在前 50 个预测中识别出比其他方法更多的已知关联。此外，NTD-DR 识别的新关联通过文献分析得到验证。
超处理的食物暴露和不利的健康结果
支持更大的超级加工食物暴露与发生心血管疾病相关死亡率的较高风险之间的直接关联（1.50，95％置信区间1.37至1.63; 1.63;等级=非常低）和2型糖尿病（剂量 - 反应剂量的风险比率1.12，1.11至1.11至1.13；至1.59;低）和共同的精神障碍结果（优势比1.53，1.43至1.63;低）。Highly suggestive (class II) evidence indicated that greater exposure to ultra-processed foods was directly associated with higher risks of incident all cause mortality (risk ratio 1.21, 1.15 to 1.27; low), heart disease related mortality (hazard ratio 1.66, 1.51 to 1.84; low), type 2 diabetes (odds ratio 1.40, 1.23 to 1.59; very low), and depressive outcomes （危险比1.22，1.16至1.28;低），加上较高的不良睡眠相关结果的风险（优势比1.41，1.24至1.61;低），喘息（风险比1.40，1.27，1.27至1.55; low）和肥胖（肥胖比1.55，1.55，1.55，1.36 and 1.77; low）。将21个分级为暗示性或弱强度（III-IV类），而13个分级为没有证据（V类）。总体而言，使用等级框架，将22个汇总分析评为低质量，其中19个评为非常低的质量，4个评为中等质量。
将酶定为药物靶标：最近的进步和未来观点
酶在介导活生物体的各种生化过程中起着至关重要的作用。它们以高效率和选择性催化特定的化学反应的能力使它们成为治疗干预的有吸引力的目标[1]。靶向酶作为药物靶标，近年来由于它们参与了各种疾病，包括癌症，代谢性疾病和传染病[2]。本综述概述了针对酶作为药物靶标领域的最新进步和未来观点。靶向酶背后的基本原理在于它们在关键生物学途径中的核心作用。酶参与基本过程，例如细胞信号，代谢和DNA复制，使其成为调节疾病相关过程的有吸引力的目标[3]。 通过特别抑制或调节关键酶的活性，可以破坏异常的生化途径并恢复正常的细胞功能[4]。 近年来在酶抑制剂的发现和发展方面取得了显着进步。 创新策略，包括基于结构的药物设计，虚拟筛查，高通量筛选和基于碎片的方法，已成为识别和优化选择性抑制酶活性的小分子的强大工具[5]。 这些方法可以设计有效和特定的酶抑制剂，为有效的治疗干预铺平了道路。 了解酶功能，调节和催化机制对于成功的药物靶向至关重要[6]。酶参与基本过程，例如细胞信号，代谢和DNA复制，使其成为调节疾病相关过程的有吸引力的目标[3]。通过特别抑制或调节关键酶的活性，可以破坏异常的生化途径并恢复正常的细胞功能[4]。近年来在酶抑制剂的发现和发展方面取得了显着进步。创新策略，包括基于结构的药物设计，虚拟筛查，高通量筛选和基于碎片的方法，已成为识别和优化选择性抑制酶活性的小分子的强大工具[5]。这些方法可以设计有效和特定的酶抑制剂，为有效的治疗干预铺平了道路。了解酶功能，调节和催化机制对于成功的药物靶向至关重要[6]。详细了解酶结构，活性位点体系结构和底物结合相互作用的知识为具有高亲和力和特异性抑制剂的设计提供了见解。此外，研究酶的动力学和动力学有助于阐明最佳策略来调节酶活性，从而指导有效的治疗干预措施的发展。在特定疾病环境中靶向酶抑制的应用已显示出很大的希望[7]。例如，靶向激酶在癌症治疗中已彻底改变了治疗方法，从而导致了非常成功的激酶抑制剂的发展。同样，蛋白酶抑制剂已被证明有效地对抗病毒感染，而靶向代谢酶为代谢性疾病提供了潜在的治疗方法[8]。然而，需要解决诸如耐药性和非靶向影响之类的挑战，以最大程度地提高靶向酶的疗法的临床益处[9]。个性化医学方法，考虑了个体的患者特征和遗传变异，在
基于人工智能的营养评估系统...
摘要 — 定期监测住院患者的营养摄入量对于降低疾病相关营养不良风险起着至关重要的作用。尽管已经开发出多种估算营养摄入量的方法，但显然仍然需要一种更可靠、完全自动化的技术，因为这可以提高数据准确性并减轻参与者的负担和医疗成本。在本文中，我们提出了一种基于人工智能 (AI) 的新型系统，通过简单处理餐前和餐后捕获的 RGB 深度 (RGB-D) 图像对来准确估算营养摄入量。该系统包括一个用于食物分割的新型多任务上下文网络、一个由有限训练样本构建的用于食物识别的基于少量学习的分类器，以及一个用于 3D 表面构建的算法。这允许对食物进行顺序分割、识别和估计消耗的食物量，从而可以全自动估计每餐的营养摄入量。为了开发和评估该系统，我们组建了一个专用的新数据库，其中包含 322 份膳食的图像和营养食谱，并使用创新策略结合数据注释。实验结果表明，估计的营养摄入量与基本事实高度相关（> 0.91），平均相对误差非常小（< 20%），优于现有的营养摄入量评估技术。
基于CRISPR的功能基因组学用于神经系统疾病 在双向脑计算机界面中，升华和无效的投影作为伪影刺激的伪影抑制方法
神经退行性，神经发育和神经精神疾病是最大的公共卫生挑战之一，因为许多人缺乏调整疾病的治疗方法。缺乏有效疗法的主要原因是我们对病因和细胞机制的有限理解。全基因组关联研究正在提供越来越多的疾病相关遗传变异的目录。下一个挑战是阐明这些变体如何引起疾病，并将这种理解转化为疗法。本综述描述了最近开发的基于CRISPR的功能基因组学方法如何发现神经系统疾病中的疾病机制和治疗靶标。使用CRISPR干扰（CRISPRI）和CRISPR激活（CRISPRA），可在实验疾病模型中使用细菌CRISPR系统来编辑基因组并控制基因的表达水平。这些遗传扰动可以在大规模平行的遗传筛选中实施，以评估人类细胞的功能后果。CRISPR筛选与诱导的多能干细胞（IPSC）技术相结合，该技术能够推导分化的细胞类型，例如神经元和神经胶质，以及来自从患者获得的细胞的脑器官。基于疾病相关的基因表达变化的基于CRISPRI/CRISPRA的建模可以确定因果变化。遗传修饰者筛查可以阐明疾病机制，细胞类型选择性脆弱性的因果决定因素，并确定治疗靶标。
常规全基因组测序对疑似癌症儿童的益处
临床全基因组测序 (WGS) 已被证明可为患癌症的儿童带来潜在益处，并改变高危患者群体的治疗方法。目前尚不清楚为每个疑似癌症儿童提供 WGS 是否能改变患者的治疗管理。我们收集了来自两个英语单位（n = 152 来自血液学中心，n = 130 来自实体瘤中心）的 281 名儿童（282 个肿瘤）的 WGS 变异调用以及临床和诊断信息，其中 WGS 已成为常规检测。我们的主要发现是，唯一归因于 WGS 的变异改变了约 7%（282 个病例中的 20 个）病例的治疗管理，同时在 83 个（29%）病例的 108 个病例中提供了超出标准护理分子检测的额外疾病相关发现。此外，WGS 忠实地再现了每项标准护理分子测试（n = 738），并揭示了儿童肿瘤的几个以前未知的基因组特征。我们表明，WGS 可以作为常规临床护理的一部分，为疑似癌症的儿童提供，并且可以通过提供意想不到的基因组见解来改变临床管理。我们的经验表明，WGS 是一种具有临床影响力的常规检测方法，为检测整合和提供分子信息患者护理提供了机会。
减少 pegRNA 内固有的自抑制相互作用可提高主要编辑效率
Prime 编辑系统能够在不引入双链断裂的情况下在基因组内进行精确编辑。先前的研究根据序列组成定义了 pegRNA 的最佳引物结合位点 (PBS) 长度约为 13 个核苷酸。然而，最佳 PBS 长度表征是基于使用质粒或慢病毒表达系统的 Prime 编辑结果。在本研究中，我们证明，对于 Prime 编辑器 (PE) 核糖核蛋白复合物，PBS 和间隔序列之间的自抑制相互作用会影响 pegRNA 结合效率和靶标识别。通过降低 PBS-间隔区之间的互补性来破坏这种自抑制相互作用可提高多种 Prime 编辑格式中的 Prime 编辑效率。对于末端保护的 pegRNA，在哺乳动物细胞中，较短的 PBS 长度且 PBS-靶标链熔化温度接近 37 ◦ C 是最佳的。此外，在 PE-pegRNA 递送后对细胞进行短暂冷休克处理可进一步提高具有优化 PBS 长度的 pegRNA 的 prime 编辑结果。最后，我们表明使用这些改进的参数设计的 pegR-NA 编程的 prime 编辑器核糖核酸蛋白复合物可有效纠正患者来源的成纤维细胞中的疾病相关基因突变，并有效地在原代人类 T 细胞和斑马鱼中安装精确编辑。