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抗纤连蛋白额外结构域 B 剪接变体抗体-...
摘要 ◥ 纤维连接蛋白的额外结构域 B 剪接变体 (EDB + FN) 是一种由肿瘤相关纤维母细胞沉积的细胞外基质蛋白 (ECM)，与肿瘤生长、血管生成和侵袭有关。我们假设 EDB + FN 是使用抗体-药物偶联物 (ADC) 进行治疗干预的安全且丰富的靶点。我们描述了针对 EDB + FN (EDB-ADC) 的 ADC 的产生、药理学、作用机制和安全性概况。EDB + FN 广泛表达于胰腺癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌的基质中，而在正常组织中则受到限制。在患者来源的异种移植 (PDX)、细胞系异种移植 (CLX) 和小鼠同源肿瘤模型中，EDB-ADC 通过位点特异性技术与 auristatin Aur0101 结合，表现出强效的抗肿瘤生长抑制作用。在
用脱氨酶替换 SpCas9 HNH 结构域可生成具有替代靶向范围的紧凑型碱基编辑器
碱基编辑器是 RNA 引导的脱氨酶，可实现位点特异性核苷酸转换。这些 Cas 脱氨酶融合蛋白的靶向范围主要取决于靶基因座处原间隔区相邻基序 (PAM) 的可用性，并且仅限于 CRISPR-Cas R 环内的窗口，其中单链 DNA (ssDNA) 可供脱氨酶接触。在这里，我们推断 Cas9-HNH 核酸酶结构域在空间上限制了 ssDNA 的可及性，并证明省略该结构域会扩大编辑窗口。通过将 HNH 核酸酶结构域与单体或异二聚体腺苷脱氨酶交换，我们还设计了具有 PAM 近端移位编辑窗口的腺嘌呤碱基编辑器变体 (HNHx-ABE)。这项工作扩展了碱基编辑器的靶向范围，并提供了明显更小的碱基编辑器变体。此外，它还提供了 Cas9 蛋白质工程的未来潜在方向，其中 HNH 结构域可以被作用于 ssDNA 的其他酶取代。
在DMDMDX大鼠模型中，对心脏和骨骼肌中微型障碍蛋白基因治疗的肌营养不良蛋白羧基末端结构域的评估
引言 - 肌肉指导的基因疗法迅速引起注意，主要是因为肌肉是易于访问的目标组织，并且也与各种严重的遗传疾病有关。几种血清型的重组腺相关病毒（RAAV）向量的局部和全身传递导致骨骼和心脏肌肉的有效转导非常有效，这在小动物以及人类中都实现了。肌肉是许多肌肉营养不良疾病的基因治疗中的靶组织，也可以被用作生物疗法，以产生全身性疾病的分泌因素。使用RAAV进行肌肉基因转移的当前局限性包括载体尺寸限制，诸如靶向毒性的潜在安全问题以及既有中和的中和抗体的免疫屏障组成，以及针对人类AAV Capsid的CD8 + T细胞反应。
含有5（TXNDC5）的硫氧还蛋白结构域：朋友还是敌人？
1BioquíMicay Mica y Biologi，分子y Celular，Accultad de Veterinaria，Instituto deResjuctivaciónHealth de arag deAragóN，E-50013 Zaragoza大学，E-50013 Zaragoza； h.bidooki94@gmail.com（S.H.B.）; angelesn@unizar.es（M.A.N。）2中心国家德拉斯科科学（CNRS），分析科学与物理化学研究所环境与材料化学（IPREM），Pau et of Pau et des pees de l'aso，E2S Uppa，64 000 Pau，法国，法国64 000； susana.fernandes@univ-pau.fr 3 Manta - Mardine材料研究小组，Pau et of Pau et des pay de la Adour，E2S Uppa，64 600 Anglet，法国4 Arag agri-Food Institute ofAragón，Cita-Universidad de Zaragoza，E-50013 Zaragoza，E-50013 Zaragoza，E-50013 fisiopathogi a de la sipidad ynutrición（ciberobn），萨鲁德·卡洛斯三世研究所
研究NSP15氨基末端结构域在NSP15功能，病毒复制和发病机理中的作用
图19。筛选病毒感染期间的内向功能丧失...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................利用原位HA标签的NSP15病毒...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Interactions Between Nsp15 and RTC Co-factor Nsp8 were Not Disrupted by the E3K Mutation ........................................................................................................... 64 Figure 22.MHV-A59 NSP15六聚体结构的模型突出了L2和E3的氢键网络。 .................................................................... 65 Figure 23. NTD Mutations Do Not Attenuate Viral Replication in Non-interferon Responsive BMDMs ...................................................................................................... 66 Figure 24. MHV NTD突变病毒在BMDMS感染期间积累了类似WT的NSP15蛋白水平。 MHV NTD Mutants are Attenuated in BMDMs and Induce a Robust Interferon Response ....................................................................................................................... 68 Figure 26. Disruption of the Nsp15 NTD Leads to an Early, Robust Activation of OAS/RNaseL Signaling .................................................................................................. 69 Figure 27. SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。 ............................................................................................................................. 70 Figure 28.MHV-A59 NSP15六聚体结构的模型突出了L2和E3的氢键网络。.................................................................... 65 Figure 23.NTD Mutations Do Not Attenuate Viral Replication in Non-interferon Responsive BMDMs ...................................................................................................... 66 Figure 24.MHV NTD突变病毒在BMDMS感染期间积累了类似WT的NSP15蛋白水平。MHV NTD Mutants are Attenuated in BMDMs and Induce a Robust Interferon Response ....................................................................................................................... 68 Figure 26.Disruption of the Nsp15 NTD Leads to an Early, Robust Activation of OAS/RNaseL Signaling .................................................................................................. 69 Figure 27.SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。 ............................................................................................................................. 70 Figure 28.SARS-COV-2 NSP15 NTD的突变减弱了IAT2中的病毒复制。............................................................................................................................. 70 Figure 28.SARS-COV-2 NSP15 NTD突变体在IAT2中诱导早期，稳健的ISG表达。............................................................................................................................. 71 Figure 29.丧失内向活性的丧失会引起感染BMDMS的转录组轮廓的急剧变化。............................................................................................ 72 Figure 30.NSP15突变病毒在BMDM感染过程中诱导了几种IFN和DSRNA传感器基因的表达。......................................................................... 73 Figure 31.在NSP15突变病毒感染期间，参与坏死途径的基因被上调。................................................................................................... 73 Figure 32.NSP15突变病毒诱导ZBP1依赖性坏死性................................................................................................................................................................................... 74图33。Nsp15 Mutant Viruses Induce ZBP1-independent Apoptosis and Necroptosis ....................................................................................................................................... 76 Figure 34.C57BL/6 Mice Infected with Nsp15 NTD Mutant Viruses Do Not Lose Weight ....................................................................................................................................... 77
溴结构域因子 5 作为抗利什曼原虫药物研发的靶点
摘要：利什曼病是由利什曼属的动基体寄生虫引起的一组被忽视的热带疾病。目前的化疗非常有限，对新型抗利什曼病药物的需求在国际上具有迫切的重要性。溴结构域是表观遗传读取结构域，已显示出对癌症治疗的良好治疗潜力，并且也可能成为治疗寄生虫病的有吸引力的靶点。在这里，我们研究了杜氏利什曼原虫溴结构域因子 5 (Ld BDF5) 作为抗利什曼病药物研发的靶点。Ld BDF5 在 N 端串联重复序列中包含一对溴结构域 (BD5.1 和 BD5.2)。我们纯化了杜氏利什曼原虫 BDF5 的重组溴结构域，并通过 X 射线晶体学确定了 BD5.2 的结构。使用组蛋白肽微阵列和荧光偏振分析，我们确定了 Ld BDF5 溴结构域与源自组蛋白 H2B 和 H4 的乙酰化肽的结合相互作用。在包括热位移分析、荧光偏振和 NMR 在内的正交生物物理分析中，我们表明 BDF5 溴结构域与人类溴结构域抑制剂 SGC − CBP30、溴孢菌素和 I-BRD9 结合；此外，SGC − CBP30 在细胞活力分析中表现出对利什曼原虫前鞭毛体的活性。这些发现证明了 BDF5 作为利什曼原虫的潜在药物靶点的潜力，并为未来开发针对这种表观遗传读取蛋白的优化抗利什曼原虫化合物奠定了基础。关键词：利什曼原虫、溴结构域、表观遗传学、药物发现、结构生物学
一种针对疟疾病原体恶性疟原虫的溴结构域PFBDP1的新型抑制剂
疟疾中耐药性的兴起需要探索新颖的治疗策略。靶向表观遗传途径可以开放新的有前途的治疗途径。在这项研究中，我们关注PF BDP1，这是恶性疟原虫中必不可少的溴脱域蛋白。 利用泛选择性溴结构域抑制剂MPM6，我们确定了有效的初始命中率，然后将其开发到纳摩尔粘合剂中。 通过虚拟对接，等温滴定量热法和X射线晶体学的结合，我们阐明了新抑制剂与PF BD1的分子相互作用。 我们的发现包括PF BD1和PV BD1与这些抑制剂的第一个共晶结构，提供了对其结合机制的见解。 使用PF BDP1在恶性疟原虫中的有条件敲低的进一步验证表现出对抑制剂的寄生虫敏感性，强调了其作为针对疟疾的靶向治疗方法的潜力。在这项研究中，我们关注PF BDP1，这是恶性疟原虫中必不可少的溴脱域蛋白。利用泛选择性溴结构域抑制剂MPM6，我们确定了有效的初始命中率，然后将其开发到纳摩尔粘合剂中。通过虚拟对接，等温滴定量热法和X射线晶体学的结合，我们阐明了新抑制剂与PF BD1的分子相互作用。我们的发现包括PF BD1和PV BD1与这些抑制剂的第一个共晶结构，提供了对其结合机制的见解。使用PF BDP1在恶性疟原虫中的有条件敲低的进一步验证表现出对抑制剂的寄生虫敏感性，强调了其作为针对疟疾的靶向治疗方法的潜力。
PI3Kα的Ras结合结构域的共价抑制剂损害了RAS驱动的肿瘤生长和HER2
1机器学习系，计算机科学学院，卡内基梅隆大学，美国宾夕法尼亚州匹兹堡2 （CPC）与CPC-M Bioarchive /肺健康与免疫学院（LHI），Helmholtz ZentrumMéunchen；德国慕尼黑德国肺研究中心（DZL）成员5肺部研究所，菲利普斯 - 大学马尔堡，德国肺部研究中心（DZL），德国马尔堡6号匹兹堡医学中心，匹兹堡医学中心，帕特斯堡，美国7 DOROTH M. doroth and Institution，pulothy M. and Instrution，Pulothy Hearte，pulothy Healte and pulothy Healper，Pulothy Hearte，Lung and Drimane，Marburg，Marburg 6 Marburg，6美国俄亥俄州哥伦布市内医学系，美国俄亥俄州哥伦布市8 8美国罗切斯特大学罗切斯特大学临床与转化研究系，美国纽约州罗切斯特大学9号，美国纽约州罗切斯特大学医学中心，美国罗切斯特大学10号环境医学系。吉森，德国吉森12年老化研究所，匹兹堡大学医学院，美国宾夕法尼亚州匹兹堡13计算生物学系，计算机科学学院，卡内基梅隆大学，宾夕法尼亚州匹兹堡，美国帕特斯堡，美国†等同的贡献 * corresdpondence：z.B-j。（zivbj@cs.cmu.edu），O.E。（oliver.eickelberg@pitt.edu），M.K。（koenigm@pitt.edu）
鉴定慢性髓样白血病和伊马替尼抗药性患者的新型BCR :: ABL1激酶结构域突变
简介：BCR :: ABL1激酶结构域（KD）中突变的出现损害了伊马替尼麦甲酸酯（IM）结合能力，从而有助于IM抗性。鉴定这些突变对于慢性髓样白血病（CML）患者的治疗决策和精确医学很重要。我们的研究旨在确定具有IM耐药性的CML患者BCR :: ABL1 KD突变的频率。材料和方法：23例CML患者（26.7％）显示具有IM耐药性的BCR：ABL1 KD突变。结果：总共确定了Y253H，E255K，T267A，A287T，M290R，M290R，F3111，T3151，F317L，F359V，F359V，F3591，F3591，F359C，F357T，K357T，A3999T，E459，总共确定了14种不同类型的突变。 M290R和K357T。我们还发现了密码子389和401的两个无声突变。结论：建议进行突变分析以识别有疾病进展风险的患者。因此，对这种突变的早期检测可能会允许及时治疗干预以防止或克服抗药性。