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评论文章 计算机辅助药物设计 (CADD) 的大数据和人工智能 (AI) 方法
计算机辅助药物设计 (CADD) 的计算和统计方法以及大数据和人工智能 (AI) 技术的应用取得了许多进展。考虑到疾病的生物复杂性，药物设计是一个昂贵且费力的过程。为了有效和高效地设计和开发新药，可以使用 CADD 将尖端技术应用于药物设计领域的各种限制。介绍了数据预处理方法，该方法可以清理原始数据，以实现大数据和 AI 方法的一致和可重复的应用。我们介绍了大数据和人工智能方法在药物设计领域的适用性现状，例如靶蛋白结合位点的识别、基于结构的虚拟筛选（SBVS）以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性预测。大数据和人工智能方法的数据预处理和应用使得准确、全面地分析海量生物医学数据以及开发药物设计领域的预测模型成为可能。了解和分析与药物设计相关的生物医学实体的生物、化学或药物结构将为生物医学大数据时代提供有益的信息。
研究文章针对内皮IL-1β受体（IL-1R1）的小分子抑制剂：一种新型的动脉粥样硬化治疗方法
当前的研究确定了针对EN DOSHELIAL IL-1β受体（IL-1R1）的小分子，从而改善了动脉粥样硬化的rosis进展。巨噬细胞IL-1β通过与IL-1R1结合，从而增加内皮结的通透性，在动脉粥样硬化的发展中起着至关重要的作用。il-1ra是IL-1R1的tagonist，它与之结合并限制了其与IL-1β的相互作用。我们研究了IL-1R1结合位点上的关键结合残基，与IL-1RA相互作用，并在界面（4ǻ区域）上鉴定了12个重要的IL-1R1残基。这些发现有助于我们在筛选一个小分子库后为IL-1R1设计有效的拮抗剂，该库针对IL-1R1上的这12个残基。使用各种最先进软件的虚拟筛选建议六种化合物与IL-1R1上的大多数基本残基相互作用，具有显着高的对接能量。发现化合物具有出色的物理化学和ADMET特性，用于治疗目的。因此，筛选的化合物具有IL-1β受体抑制剂，从而限制了动脉粥样硬化的促进性。需要进一步的研究来阻止化合物在体外和体内水平上的功效和有效性。
评估非混合果糖有机部分的锌螯合能力
摘要组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶是锌依赖性的金属蛋白酶，在包括癌症在内的多种疾病中受管制。大多数临床使用的HDAC抑制剂是羟胺。由于选择性差，药代动力学和有毒副作用而导致其临床使用的局限性保留了非羟氨酸锌结合组（ZBG）的新抑制剂的发展。因此，在这项工作中，采用了计算和化学技术来评估许多具有潜在螯合能力的有机部分的锌离子螯合活性。分子建模研究，包括分子对接，分子动力学模拟和ADMET实验，以评估所选有机部分对HDAC蛋白的潜在螯合活性。选择了所选的部分与锌离子反应以探索螯合倾斜度，并使用红外和紫外线/VIS光谱对所得的络合物进行表征。根据所有发现，反吡啶（化合物1）在硅结合数据中显示出优越性。建模结果得到了实验锌离子螯合趋势的支持。关键词：组蛋白脱乙酰基酶；锌结合组；分子对接；分子动态模拟。
量子化学预训练对药理特性预测的有效性
原则上，量子化学使我们能够量化分子及其相互作用的所有电子和几何特性。因此，将预先计算的量子力学特性纳入深度学习模型可以提高其预测小分子和潜在药物重要药理特性的能力。然而，在最近一波由人工智能驱动的药物发现中，这一机会尚未得到充分利用。我们表明，通过预先训练等变图神经网络 (EGNN) 模型来预测已使用量子力学方法预先计算的原子中心部分电荷，我们可以获得更准确的模型来预测吸收、分布、代谢、排泄和毒理学 (ADMET) 特性。我们比较了量子化学预训练与非量子力学预训练以及完全没有预训练的性能，发现量子化学预训练可以生成最准确的亲脂性、血脑屏障穿透、CYP2D6 代谢和毒性模型；而对于更具挑战性的肝细胞清除率预测任务，其性能与非预训练模型非常相似。通过使用基于量子化学的预训练来预测原子级和分子级特性，我们获得了比没有预训练更丰富的分子表示，这有助于我们的模型从底层物理和化学中学习。
2022 年研究员会议及年度研讨会
ADMET 吸收、分布、代谢、消除、毒性 AE 不良事件 AIDS 获得性免疫缺陷综合征 ANC 产前护理 API 活性药物成分 ART 抗逆转录病毒疗法 ARV 抗逆转录病毒 ATLAS 抗逆转录病毒疗法作为长效抑制 B 或 BIC 比克替拉韦 bNAb 广谱中和抗体 CAB 卡博特拉韦 CADO 抗逆转录病毒药物优化会议 Calibr 加州生物医学研究所 cART 联合抗逆转录病毒疗法 CDMO 合同开发和制造公司 CELT 长效治疗卓越中心 cGLP 现行良好实验室规范 cGMP 现行良好生产规范 CHAI 克林顿健康行动倡议 CMC 化学、制造和控制 COG 商品成本 DAIDS 艾滋病司 DcNP 药物组合 纳米粒子 DDI 药物-药物相互作用 DHA 二十二碳六烯酸 DMPK 药物代谢和药代动力学 DOR 多拉维因 DSMB 数据和安全监测委员会DTG 多替拉韦 EC50 有效浓度 50% eDMC 外部数据管理委员会 EMA 欧洲药品管理局 ER 缓释 ETR 依曲韦林 ETV 恩替卡韦 FDA 食品药品管理局
药理学EIF4E抑制作用驱动ER +乳腺癌的抗肿瘤活性
在这里，我们描述了新颖，有效和选择性EIF4E抑制剂的发展和表征。该化学系列的化合物在多种生物化学和生物物理M7G盖帽概要分析中具有纳莫尔活性，并且对细胞和生化测定中的翻译有效抑制。在细胞中，这些化合物迅速和可逆地降低了包括CCND1在内的几种癌基因的蛋白质水平，从而导致G1细胞周期停滞。我们证明了EIF4E抑制剂在包括ER+乳腺癌在内的多种乳腺癌细胞系中引起生长抑制作用。这些抑制剂还抑制具有与父母细胞系相同效力的对palbociclib的耐药性的乳腺癌生长。此外，当与标准护理（SOC）（包括palbociclib）结合使用时，EIF4E抑制作用显示出抗性细胞系的灵敏度增加。从该系列中选择类似物表现出良好的ADMET/PK特性，具有良好的口服生物利用度和低安全风险。最后，这些化合物在体内模型的非胸腺癌中表现出接近完全的肿瘤生长抑制。正在进行的实验将解决单一疗法和与SOC结合的ER+乳腺癌的体内功效。
用于药物安全相关分类任务的机器学习模型
摘要 在本综述中，我们概述了过去六年（2015-2021 年）与 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）和毒性终点相关的机器学习驱动分类研究领域的最新趋势。该研究仅关注具有大型数据集（即超过一千种化合物）的分类模型。针对九个不同的目标进行了全面的文献检索和荟萃分析：hERG 介导的心脏毒性、血脑屏障穿透、通透性糖蛋白 (P-gp) 底物/抑制剂、细胞色素 P450 酶家族、急性口服毒性、致突变性、致癌性、呼吸毒性和刺激/腐蚀。最佳分类模型的比较旨在揭示机器学习算法和建模类型、端点特定性能、数据集大小和不同验证协议之间的差异。根据对数据的评估，我们可以说基于树的算法（仍然）占据主导地位，共识建模在药物安全性预测中正成为一种日益增长的趋势。尽管人们已经可以找到对 hERG 介导的心脏毒性和细胞色素 P450 酶家族同工酶表现出色的分类模型，但这些目标仍然是 ADMET 相关研究工作的核心。
杂环chalcone（e）-1-（2-羟基-3,4,6- ...
摘要糖尿病是一种与病理有关的疾病，例如慢性炎症，神经病和疼痛。Claisen -Schmidt凝结反应的合成旨在获得培养基到高屈服的衍生物。进行合成的新chalcone分子的研究旨在旨在对芳族环的结构操纵，以及杂环替换环，以及通过合成结构与其他分子的化学反应结合，以增强生物学活性。对成年斑马鱼中的抗伤害感，抗炎和降血糖作用进行了合成和评估。除了减少伤害性行为外，Chalcone（40 mg/kg）还逆转了治疗后诱导的急性和慢性高血糖症，并减少了Zebrafish的Carrageenan诱导的腹部水肿。它还对J774A.1细胞中的NO产生产生抑制作用。与对照组相比，慢性高血糖后产生的氧化应激和腹水肿诱导后，chalcone显着降低。进行了用COX -1，COX-2和TRPA1通道酶对Chalcone的分子对接模拟，并表明Chalcone对Cox-1酶的亲和力较高，并且与TRPA1通道具有4个相互作用。chalcone还显示出良好的药代动力学特性，如ADMET所评估。
在计算机药物屏幕中揭示了潜在的竞争MTHFR抑制剂临床重新利润
摘要MTHFR（甲基四氢叶酸还原酶）是一种参与单碳代谢的关键酶，这对于癌细胞的增殖至关重要。与此相一致，已发表的文献表明，MTHFR敲低导致多种类型的癌细胞生长受损。此外，较高的MTHFR表达水平与肝细胞癌，肾上腺皮质癌和低度神经胶质瘤的总体生存率较短有关，这使得将MTHFR抑制剂设计为可能的治疗选择。截至今天尚无MTHFR的竞争抑制剂。这项研究旨在使用硅药物筛查来鉴定潜在的竞争性MTHFR抑制剂候选者。在存在和不存在辅助因子的情况下，将共有30470个含有生物源性化合物，FDA批准的药物和临床试验中的分子与MTHFR的催化口袋筛选。结合能和ADMET分析表明，Vilanterol（B 2-肾上腺素激动剂），selexipag（前列环素受体激动剂）和Ramipril Diketopiperazine（ACE抑制剂）是MTHFR的潜在竞争抑制剂。分子动力学分析和使用这些化合物的MM-PBSA计算特别揭示了配体结合的285-290之间的氨基酸，并突出了Vilanterol作为MTHFR抑制的Stron-gest候选者。我们的结果可以指导新型MTHFR抑制化合物的发展，这可以灵感来自这里引起人们关注的药物。更重要的是，这些潜在的候选者可以在上述癌症的临床和临床研究中进行重新测试。
在线优先
肺侧耳是一种价格实惠的食用菌，广泛应用于食品和传统医药。本研究旨在全面分析肺侧耳中的水溶性生物活性化合物，并确定那些负责调节单核细胞免疫反应的化合物。使用非靶向 LC/MS-MS 分析和分子对接分析了通过热水提取制备的粗提取物的生物活性。研究了单核细胞中潜在的化合物靶向蛋白，并使用 MCODE 算法进一步鉴定。使用吸收、分布、代谢、排泄和毒性 (ADMET) 和 PASS 分析研究了暂定化合物的药代动力学特性和生物活性。研究结果表明，在 ESI 正模式下检测到 164 个色谱峰，并提出了 36 种生物活性化合物。选定了蘑菇中含量最丰富的七种候选化合物，包括二酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、谷胱甘肽、槲皮素 3-(6-O-乙酰-β-葡萄糖苷)、二氢白藜芦醇和天冬氨酸。值得注意的是，谷胱甘肽、槲皮素和二氢白藜芦醇表现出有希望的潜在促炎抑制剂，其结合亲和力超过已知抑制剂的结合亲和力（谷胱甘肽为 -2.32 kcal/mol；槲皮素为 -6.76 kcal/mol，二氢白藜芦醇为 -5.02 至 -7.02 kcal/mol）。此外，二氢白藜芦醇因其良好的吸收、分布和安全性而显示出作为免疫调节剂的潜力。这些发现凸显了 P 的潜力。 Pulmonarius，特别是二氢白藜芦醇作为治疗单核细胞相关炎症的天然替代免疫调节剂。