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利用工程化的超级色酮对抗抗生素耐药性金黄色葡萄球菌，彻底改变中毒性休克综合征的治疗方法
摘要。– 目的：金黄色葡萄球菌引起的中毒性休克综合征 (TSS) 是一种罕见但可能致命的疾病，治疗选择有限。抗生素耐药菌株的出现迫切需要开发有效的治疗方法。本研究旨在通过使用色酮作为先导化合物靶向致病毒素蛋白来识别和优化针对中毒性休克综合征的潜在候选药物。材料和方法：在本研究中，筛选了 20 种色酮以确定它们与目标蛋白的结合能力。通过添加环庚烷和酰胺基团进一步优化最佳化合物，并使用化学吸收、分布、代谢、排泄和毒性 (ADMET) 分析评估所得化合物的类药特性。结果：在筛选的化合物中，7-葡萄糖氧基-5-羟基-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]色酮表现出最高的结合亲和力，分子量为341.40 g/mol，结合能为-10.0 kcal/mol。优化后的化合物表现出良好的类药物特性，包括高水溶性、合成可及性、皮肤渗透性、生物利用度和胃肠道吸收。结论：这项研究表明，色酮可以进行工程改造，以开发有效的药物来对抗金黄色葡萄球菌引起的中毒性休克综合征。优化后的化合物有可能成为治疗中毒性休克综合征的一种有前途的治疗剂，为患有这种危及生命的中毒性休克综合征的患者带来新的希望。
药物发现中的药效团建模
摘要：一个药效团描述了分子特征的框架，这些特征对于化合物的生物活性至关重要。药效团模型是通过使用有关活性配体或靶标的结构信息来构建的。开发的药效团模型用于鉴定满足药效团需求并因此具有生物学活性的新型化合物。药物发现过程是一项具有挑战性的任务，需要多学科方法的贡献。药效团建模已在药物发现过程的各个阶段使用。主要的应用领域是虚拟筛查，对接，药物目标钓鱼，配体分析和助力预测。使用了几种药效团建模程序。用户必须为正确的目的选择正确的程序。与其他计算方法的参与，药效团建模有新的发展。它已与分子动力学模拟整合在一起。机器学习等最新的计算方法在所取得的进步中也发挥了重要作用。此外，随着计算能力，数据存储，软件和算法的快速进步，预计会有更多的进步。药效团建模促成了更快，更便宜，更有效的药物发现过程。随着药效团建模与最新算法中的其他计算方法的整合，具有更好的表现的程序正在出现。因此，通过这一新的发展，已经实现了产生的Phamacophore模型质量的改进。
乳杆菌属的差异。在传统和工业蔬菜泡菜之间
Alperönder1，GülceDavutlar 2，Mehmet Ay 1，FerahCömertInder3 *抽象的鞘氨醇激酶（SPHKS）作为脂质激酶，催化鞘氨醇（SPH）（SPH）促成鞘氨酸1-磷酸盐（S1P）的磷酸化。靶向S1P信号通路是许多人类疾病的重要策略。在此，我们评估了药用植物的主要原型生物活性成分，并用类黄酮化合物进行了虚拟筛查研究，然后对靶向癌症治疗进行了分子对接和分子动力学（MD）模拟。通过Biovia Discovery Studio（DS）确定了计算机ADMET和吸毒结果。分子对接和分子动力学（MD）模拟是通过使用过滤的配体的Glide/SP和Desmond进行的。滑行/SP对接结果显示与Xanthohumol（Xn），8-丙烷纳明蛋白（8-PN）和Neobavaisoflavone对SPHK1的结合亲和力更高。三击在靶向SPHK1的特定氨基酸残基之间显示出强氢结合。在gromacs进行的200 ns MD模拟分析期间，SPHK1-XN和SPHK1-XN和SPHK1-Neobavaisoflavone复合物之间没有显着的结构变化。将Xn-和Neobavaisoflavone-蛋白质络合物的平均值与游离SPHK1进行比较，分别为0.2626 nm，0.2589 nm和0.2508 nm。结果，XN和8-PN和Neobavaisoflavone已被确定为SPHK1的潜在抑制剂候选者，以检查进一步的体外和体内研究。
DrugOOD：人工智能辅助药物发现的分布外数据集管理和基准 - 重点关注带有噪声注释的亲和力预测问题
人工智能辅助药物发现 (AIDD) 因其能够使新药搜索更快、更便宜、更有效而越来越受欢迎。尽管它广泛应用于众多领域（例如 ADMET 预测、虚拟筛选），但对带噪声的分布外 (OOD) 学习问题的研究却很少。我们提出了 DrugOOD，一个系统的 OOD 数据集管理和 AIDD 基准。具体来说，我们专注于药物-靶标结合亲和力预测问题，其中涉及大分子（蛋白质靶标）和小分子（药物化合物）。DrugOOD 提供了一个自动化的数据集管理者，具有用户友好的自定义脚本、与生物化学知识一致的丰富领域注释、逼真的噪声水平注释以及 SOTA OOD 算法的严格基准测试，而不是仅提供固定数据集。由于分子数据通常使用图神经网络 (GNN) 主干建模为不规则图，因此 DrugOOD 还可作为图 OOD 学习问题的宝贵试验台。大量的实证研究表明，分布内和分布外实验之间存在显著的性能差距，这强调了需要开发更有效的方案，以允许 AIDD 在噪声下进行 OOD 泛化。
在硅分子对接活跃的邦格叶化合物...
摘要前列腺癌是最常见的恶性疾病，是死亡的主要原因。已知Bungur叶（Arjunate酸，ASI酸，油酸，ursolic酸和染色酸）的活性化合物已知具有抑制雄激素受体的能力。这项研究的目的是确定雄激素受体抑制抗癌的活性，知道能量结合及其在雄激素受体上的相互作用的价值，了解对接化合物的药代动力学特征。本研究使用Bungur叶子的对接分子方法（Lagerstoremia speciosa（L。））作为测试化合物，1GS4作为前列腺癌中雄激素受体的靶蛋白。在计算机分子对接中使用AutoDockTools软件，DiscoveryStudioSlient，PubChem，Marvinsketch和ADMET预测使用AdmetLab 2.0 WebServer。基于以静态三萜的形式获得的结果，其中包括23个羟基酸盐酸，Asi-Acid，灰甲酸，灰核酸，阿朱酸酯酸，耐氧酸和荷尔酸是在Lagersstromia氏族中发现的几种化学化合物。染色酸，结肠酸，荷甲酸和β-位乙醇糖苷是一些三萜类化合物，这些三萜在通过扁平酸中发现的三萜类化合物，显示出抑制作用和其他活性化合物之间的最佳能量结合值。并且具有良好的药代动力学价值。关键字：灌木叶，雄激素受体，前列腺癌的活性化合物，在硅分子对接中。
细胞表面转运体和新药开发
尽管过去十年取得了许多科学和技术进步，但抗癌药物的新药研发的流失率仍然高达 95%。最近的药物开发部分遵循利宾斯基 5 规则 (Ro5)，尽管许多获批药物并不符合这些规则。随着 Covid-19 疫苗开发策略大大加速药物开发，或许现在是时候质疑仿制药开发流程本身，以找到更高效、更具成本效益和更成功的方法。人们普遍认为药物通过两种方式渗透细胞：磷脂双层扩散和载体介导的转运蛋白。然而，新出现的证据表明，载体介导的转运可能是药物吸收的主要机制，而不是长期以来认为的扩散。计算生物学越来越多地协助药物设计实现理想的吸收、分布、代谢、消除和毒性 (ADMET) 特性。完善药物进入靶细胞作为细胞内药物作用的先决条件是一种合理且令人信服的途径，有望降低药物损耗率，尤其受到慢性终身治疗的青睐。新药开发正在迅速从利用超五规则 (bRo5) 扩展到脉冲药物输送系统和基于片段的药物设计。利用转运蛋白作为药物靶标并提倡 bRo5 分子可能是提高药物特异性、减少剂量和毒性并从而彻底改变药物开发的解决方案。本综述探讨了细胞表面转运蛋白在药物开发中的开发以及与改善治疗指数的关系。
由疼痛相关电压门控钠通道提供的扩展药物-靶标相互作用网络的机器学习研究
摘要 疼痛是一个重大的全球健康问题，目前的疼痛治疗方案在有效性、副作用和成瘾可能性方面存在局限性。迫切需要改进疼痛治疗和开发新药。电压门控钠通道，特别是 Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8 和 Nav1.9，在神经元兴奋性中起着至关重要的作用，主要在周围神经系统中表达。针对这些通道可能提供一种治疗疼痛的方法，同时最大限度地减少中枢和心脏的不良影响。在本研究中，我们基于疼痛相关的钠通道构建了蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络，并开发了相应的药物-靶标相互作用网络，以识别用于疼痛管理的潜在先导化合物。为了确保可靠的机器学习预测，我们从 PPI 网络中的 1000 多个目标池中精心选择了 111 个抑制剂数据集。我们采用 3 种不同的机器学习算法，结合先进的基于自然语言处理 (NLP) 的嵌入，特别是预训练的变压器和自动编码器表示。通过系统筛选过程，我们评估了 150,000 多种靶向 Nav1.7 和 Nav1.8 钠通道的候选药物的副作用和再利用潜力。此外，我们评估了这些候选药物的 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性，以确定具有接近最佳特性的先导药物。我们的策略为疼痛治疗的药理学开发提供了一个创新平台，有可能提高疗效并减少副作用。
炎症性肠病的当前治疗方法、新兴疗法和自然疗法
摘要：炎症性肠病 (IBD) 是一种慢性终身疾病，其特征是胃肠道 (GI) 炎症。由于 IBD 的性质复杂，包括遗传易感性、环境因素和宿主免疫反应功能障碍，因此其确切病因仍未完全了解。目前，IBD 尚无治愈方法。本综述讨论了可用的治疗方案及其面临的挑战。重要的是，我们研究了新兴疗法，例如生物制剂和免疫调节剂，它们为 IBD 提供了有针对性的治疗策略。虽然许多 IBD 患者对大多数生物制剂的反应并不充分，但最近将生物制剂与小分子药物 (SMD) 相结合的临床试验为改善 IBD 治疗前景提供了新的见解。此外，已经确定了许多新的和特定的治疗靶点。IBD 药物的高成本对治疗构成了重大障碍，但随着更实惠的生物仿制药的开发，这一挑战可能会得到缓解。此外，血清和血浆中新兴的即时诊断蛋白质生物标志物显示出提高 IBD 诊断和预后的准确性的潜力。多种天然产物 (NP)，包括粗提取物、小分子和肽，已在高通量筛选 (HTS) 系统和先进的人工智能 (AI) 辅助平台（如分子对接和 ADMET 预测）中表现出良好的抗炎活性。这些平台正在推动从天然来源寻找替代 IBD 疗法，可能带来更实惠、更安全且副作用更少的治疗选择。
强力霉素和阿育吠陀草药的比较分析靶向转移性乳腺癌：一种硅胶方法
背景：乳腺癌细胞转移到包括肺，肝脏，淋巴结，脑等的远处部位，这显着影响了患病个体中的总体生存结果和远处的无转移生存率。进行了几项临床前和临床研究，以确定剧烈抑制剂的效力，但它们广泛恶化了患者的生活质量。因此，迫切需要探索有效的自然疗法，以抵抗转移性乳腺癌。方法：筛选了文献中记录的阿育吠陀药物植物，以筛选其针对乳腺癌的能力，并评估其各自的活性部分对MMP9发挥抑制作用。使用分子对接，MD模拟，ADMET和MM-PBSA确定植物化学物质的效率，并与合成类似物（即强力霉素。结果：在1000种植物化学物质中，有12个具有最高结合的属性（BA）甚至超过9.0 kcal/mol，与表现出的BAS相比，其比强度高的Ba均高于7.3 kcal/mol。与37£30£37Å，53英镑45英镑相比，Viscosalactone在LYS104，ASP185，MET338，LEU39，LEU39，ASN38展出了最高的绑定现场。在MD模拟过程中，粘酵母-MMP9复合物在20 ns中保持稳定，并且观察到动力学，静电和势能比doxycycline更好。此外，从withania somnifera获得的viscosa-lactone认为是lipinski的规则5。结论：从W. somnifera获得的粘毛酮可以充当有前途的候选药物，以抵抗转移性乳腺癌。
释放了自然的潜力：一种使用虚拟Screenin
癌症的特征之一是血管生成，这是由现有的血管形成新的，异常血管的过程。当VEGF与其受体VEGF受体（VEGFR）结合时，血管生成的过程开始。新血管的形成提供了可以促进癌细胞生长的营养。当涉及到新的血管形成时，VEGFR2是一名关键参与者。因此，抑制VEGFR2是靶向癌症治疗中血管生成的有效方法。我们研究的目的是通过使用不同的硅技术中的非洲天然化合物对13313的虚拟筛查来发现新的VEGFR-2抑制剂。使用分子对接计算和ADMET特性，我们鉴定了四种化合物，这些化合物在与VEGFR-2结合时表现出范围从-11.0 kcal/mol到-11.0 kcal/mol到-11.5 kcal/mol。使用100 NS模拟进一步分析了这四种化合物，以使用MM-PBSA方法确定其稳定性和结合能。将化合物与Regorafenib（批准用于抗血管生成治疗的药物）进行了比较后，发现所有候选者（EANPDB 252，NANPDB 4577和NANPDB 4580）与EANPDB 76不同，除了EANPDB 76外，还可以靶向Veggfr-2类似于Regoraferafenib。因此，我们建议其中三种药物进行抗血管生成治疗，因为它们可能会停用VEGFR-2并因此抑制血管生成。但是，应该注意的是，这些药物对临床使用的安全性和适用性需要进一步研究，因为计算机辅助的研究不包括体外或体内实验。