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新的噻唑基吡唑啉衍生物作为潜在的双EGFR/HER2抑制剂：设计，合成，抗癌活性评估和计算机研究
摘要：一系列新系列的噻唑基吡唑啉衍生物（4A - D，5A - D 6A，B，7A - 7A - D，8A，B和10A，B）通过噻唑和吡唑啉部分的组合设计和合成，从关键建筑物的组合组合，从关键建筑物开始，从吡唑啉甲氨基甲甲基甲酰胺（1A）（1A）（1A）（1A）（1A）（1A）。这十八种衍生物的设计按预期的EGFR/HER2双重抑制剂设计。使用乳腺癌MCF-7细胞系评估了开发化合物在抑制细胞增殖中的效率。在与Lapatinib（IC 50 = 5.88 µM）相比，新合成的噻唑基-吡唑啉在新合成的硫基酚基吡唑啉，化合物6a，6b，10a和10b中表现出有效的抗癌活性，IC 50 = 4.08、5.64、3.37和3.54 µm。此外，还以最多的细胞毒性化合物（6a和6b）向EGFR和HER2进行酶法测定，以证明其双重抑制活性。他们揭示了与Lapatinib（IC 50 = 0.007和0.018 m）相比，他们分别揭示了具有IC 50 = 0.024和0.005 µM IC 50 = 0.024和0.005 µm的EGFR的有希望的抑制作用。分别通过在G1和G1/S相处阻止MCF-7细胞系的细胞周期来诱导6A和10A诱导凋亡。对有希望的候选6A和10A的分子建模研究表明，它们与至关重要的氨基酸形成了EGFR和HER2抑制的重要结合，从而支持了体外测定结果。此外，对研究中的化合物进行了ADMET研究预测。
计算机辅助药物设计和分子动力学...
为解决类风湿性关节炎、1 型糖尿病和格雷夫斯病的药物耐药性问题，选取 32 种化合物作为自身免疫性疾病的新型抑制剂，进行 2D-QSAR、3D-QSAR、对接、ADMET 和分子动力学 (MD) 模拟实验。2D-QSAR 研究采用遗传近似-多元线性回归 (GA-MLR)。实验活性与模型 1 获得的活性显示出良好的相关性 (r2 = 0.7616 和 q2 = 0.6327)。使用 3D-QSAR 技术对构效关系 (SAR) 进行了统计研究，对于一个高预测模型——比较分子场分析 (CoMFA：Q2=0.785；R2=0.936；rext2= 0.818)，该技术产生了很强的统计意义。根据对预测模型轮廓图的全面检查，立体场和静电场控制着生物活性。这些信息对于理解创造新的、强大的自身免疫性疾病抑制剂所必须具备的品质非常有用。通过这些发现，设计了 70 种具有改进的受体靶向活性的新抑制剂。最后的先导化合物是化合物 32 和设计化合物 D40，它们是通过虚拟筛选和随后的分子对接发现的。根据对每个蛋白质-配体复合物的 MD 模拟结果，化合物 32 和 D40 能够靶向蛋白质，例如精氨酸脱亚胺酶 4 (PAD4)、主要组织相容性复合体 (MHC) II 类 HLA-DQ-ALPHA 链和促甲状腺激素受体 (或 TSH 受体) 蛋白。我们的研究表明，化合物 32 和设计化合物 D40 可以在体外和体内针对某些选定的自身免疫性疾病进行研究。还测量了选定药物的 MM/GBSA 结合自由能。用于模式识别、结构相似性和热点结合能预测。
以 DNA 拓扑异构酶 I 为靶点，对中药化合物进行计算筛选和分子对接，设计潜在的抗癌药物
每年，全球有成千上万的人因癌症发病率和死亡率上升而受苦。此外，癌症患者的治疗选择也很昂贵，而且抗癌药物往往疗效较低且副作用较大。DNA拓扑异构酶可以作为已确定的癌症靶点，因为人类拓扑异构酶（Top1）在有丝分裂后阶段调节基因转录，并在复制和修复过程中在DNA超螺旋中起关键作用。因此，在药物治疗过程中，阻断Top1可能对抑制癌细胞增殖至关重要。这里，通过虚拟筛选对中药化合物进行了筛选。中药库的虚拟筛选过程使得能够根据结合能（-7.1至-9.3Kcal/mol）将化合物列表缩小到29种化合物，而在Lipniski过滤之后，使用MM/PB（GB）SA过滤来筛选剩下的22种化合物，并根据结合自由能选出前四种化合物。这里，这四种化合物； CID-65752（T2972：吴茱萸次碱）、CID-5271805（T4S2126：银杏黄素）、CID-9817839（T2S2335：脱氢吴茱萸碱）和CID-51106（T3054：达伍里索林）在分子对接过程中的结合能分别为-8.2、-8.5、-8.3和-8.2，高于其他化合物。在这四个化合物中，ADMET筛选未发现两个筛选化合物CID-5271805和CID-9817839的毒性特征。此外，药物-蛋白质复合物的SASA（溶剂可及表面积）、Rg（回转半径）、RMSD（均方根偏差）和RMSF（均方根波动）轮廓在分子动力学模拟研究中揭示了化合物的稳定性和刚性。然而，这些研究需要通过实验方法进行验证，以开发更有效的抗癌药物。
鉴定针对 GTPase 的潜在抑制剂——...
背景：K-Ras 基因突变是各种癌症中最常见的基因变异之一，抑制 RAS 信号传导在治疗实体瘤方面显示出良好的效果。然而，寻找能与 RAS 蛋白结合的有效药物仍然具有挑战性。这促使我们探索可以抑制肿瘤生长的新化合物，特别是对于携带 K-Ras 突变的癌症。方法：我们的研究使用生物信息学技术，如 E-药效团虚拟筛选、分子模拟、主成分分析 (PCA)、超精度 (XP) 对接和 ADMET 分析，以确定 K-Ras 突变体 G12C 和 G12D 的潜在抑制剂。结果：在我们的研究中，我们发现阿法替尼、奥希替尼和羟氯喹等抑制剂对 G12C 突变体有强烈的抑制作用。同样，羟嗪、珠氯噻嗪、氟奋乃静和多沙普仑是 G12D 突变体的有效抑制剂。值得注意的是，这六种分子都对突变结构中存在的 H95 隐蔽沟表现出高结合亲和力。这些分子在分子水平上表现出独特的亲和机制，疏水相互作用进一步增强了这种亲和机制。分子模拟和 PCA 揭示了在开关区域 I 和 II 内形成了稳定的复合物。这在三种复合物中尤为明显：G12C-奥希替尼、G12D-氟奋乃静和 G12D-珠氯哌噻吨。尽管 K-Ras 中的开关 I 和 II 具有动态特性，但抑制剂的相互作用保持稳定。根据 QikProp 结果，与 sotorasib 相比，所选分子的性质和描述符在可接受范围内。结论：我们成功地鉴定了 K-Ras 蛋白的潜在抑制剂，为开发针对 K-Ras 突变驱动的癌症的靶向疗法奠定了基础。
混合神经网络方法预测药物靶标...
阿尔茨海默病（AD）是一种主要影响老年人的神经退行性疾病。最近研究发现，sigma-1受体（S1R）激动剂可以维持内质网应激稳态，减少神经元凋亡，增强线粒体功能和自噬，使S1R成为治疗AD的靶点。传统实验方法成本高、效率低，需开发快速准确的预测方法，而药物再利用为AD治疗提供了新的途径和选择。在本文中，我们提出了一种用于药物 - 靶标亲和力（DTA）预测的混合神经网络HNNDTA，以促进药物再利用用于AD治疗。该研究结合蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，HNNDTA模型和分子对接来寻找AD的潜在线索。利用13个药物编码网络和9个靶点编码网络构建HNNDTA模型，以2506个FDA批准药物作为S1R及其相关蛋白的候选药物库。利用HNNDTA模型的网络药理学和DTA预测结果，鉴定出7种潜在药物。进一步利用AutoDock Vina工具进行分子对接模拟，筛选出氟哌啶醇和溴哌啶醇作为治疗AD的先导化合物。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）评价结果表明，这两种化合物均具有良好的药代动力学性质，且几乎无毒。该研究提出了一种新的计算机辅助药物设计方法，该方法更快、更经济，并能提高新药化合物的命中率。本研究结果为AD治疗提供了新的先导化合物，由于其多靶点作用，可能有效。HNNDTA可在https://github.com/lizhj39/HNNDTA免费获取。
发现新型HIT化合物作为潜在的HDAC1抑制剂
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）作为重要的表观遗传调节酶家族，与癌的发作和进展有关。因此，HDAC抑制已被证明是逆转与癌症相关的异常表观遗传变化的强大策略。然而，大多数发达的HDAC抑制剂（HDACIS）的非选择性概况导致出现各种副作用，从而限制了它们的临床效用。该证据为正在进行的研究旨在识别同工型选择性抑制剂提供了坚实的基础。在同工型中，HDAC1在选择性HDACIS设计的首选目标中尤其引起了人们的关注。因此，在本文中，我们开发了一个可靠的虚拟筛选过程，结合了不同的配体和基于结构的方法，以鉴定具有潜在的HDAC1抑制活性的新型基于苯甲酰胺的类似物。为此，首先根据80％的结构相似性与四个已知的基于苯甲胺基的HDAC1抑制剂，Mocetinostat，Entinostat，Entinostat，Taceadinaline和Chidamide进行了80％的结构相似性。我们包含的内部3D-QSAR模型，源自基于药效团的对准，然后被用作3D Query，以区分具有最高预测的HDAC1抑制活性的命中。所选的命中经过后续的基于结构的方法（诱导拟合对接（IFD），MM-GBSA计算和分子动力学（MD）模拟），以检索具有HDAC1活性位点结合亲和力最高的潜在化合物。总而言之，提出的计算方法可以提供此外，还考虑了选择一组富集的最佳药物样分子的硅网状特性和疼痛过滤。最后，六个排名最高的命中分子，CID_38265326，CID_56064109，CID_8136932，CID_55802151，CID_133901641和CID_18150975均可识别最佳稳定模式和绑定模式。IFD和MD结果合作证实了有希望的选定命中与HDAC1活跃位点中关键残基的相互作用。
鉴定印度药用植物中的植物化学物质
图 2. A) 条形图显示来自印度药用植物的对接得分最高的植物化学物质的百分比。横轴表示植物化学物质的百分比。纵轴是印度药用植物的名称。B) Heatmapper 根据 21 种药物与 SARS-COV-2 的 10 个结合位点的对接得分生成相关性（平均链接，皮尔逊距离测量）热图。左侧纵轴中的数字代表 SARS-COV-2 靶标：1：蛋白酶；2：刺突蛋白，3：NSP 10；4：NSP 12 催化位点；5：NSP 12-NSP7 界面；6：NSP 12-NSP 8 界面；7：NSP 16；8：NSP 9；9：NSP 15； 10：NSP 3。横轴代表21种药物，缩写为：磷酸氯喹（CP）；氯喹（CL）；阿比多尔（AR）；瑞德西韦（REM）；法匹拉韦（FAV）；洛匹那韦（LOP）；利托那韦（RIT）；利巴韦林（RIB）；奥司他韦（OSE）；扎那米韦（ZAN）；帕拉米韦（PER）；更昔洛韦（GAN）；甲基强的松龙（MEP）；地塞米松（DEX）；巴瑞替尼（BAR）；羟氯喹（HCL）；索非布韦（SOF）；干扰素α-2b（INA）；卡莫司他甲磺酸盐（CAM）；达芦那韦（DAR）；加利地西韦/BCX-4430（GAL）。颜色代表对接分数的z分数。 C) 21 种药物（缩写为 F1…Fn）和植物化学物质（缩写为 P1…Pn）的 8 个 ADME 概况的成对互相关图（Elucidian 距离测量）。橙色框表示图中显示药物和植物化学物质之间相关性的区域，其 ADME 概况显示标准规则的违反程度非常低。D) 比较条形图显示 21 种药物（左图）和植物化学物质（右图）的 13 个毒性概况。是：显示毒性的化合物百分比，否：未显示毒性的化合物百分比。横轴表示化合物的百分比，纵轴是从 vNN ADMET 服务器获得的各种毒性概况。
脂肽的计算机辅助药物发现的机会主义挑战：大分子疗法的新见解
抽象的计算机辅助药物设计是击败干燥药物发现的一种有前途的方法。它旨在通过成本效益减少实验性工作。自然发生的大分子具有高于500道尔顿的分子量，例如猫离子肽，环状肽，糖肽和脂肪肽是一些大分子的例子，这些实例是成功应用，这些实例是作为广泛的抗生素，抗癌，抗癌药物，抗病毒，反病毒，抗原和毒药。利用微生物 - 土豆片作为潜在的候选药物，通过大规模生产此类分子而不是合成方法来产生成本效益。对此类化合物的计算研究产生了巨大的可能性，可以使用可用的计算工具来处理这些复杂分子，从而开发新的潜在客户。开发率始于母体药物分子中所需的结构修饰。虚拟修饰，然后通过分子建模模拟和结构活性关系模型的鉴定，然后在目标位点进行分子相互作用研究，以开发出更为突出和潜在的药物分子。铅优化研究以开发具有提高特异性和降低靶向的新型化合物是大分子在计算上是一个巨大的挑战。预测优化的药物特性的预测有助于与天然化合物相比，具有较低毒性的化合物的发展。因此，需要探索来自具有更高特异性的天然大分子的Devel-op新颖化合物。生成针对目标特异性和ADMET（吸收，分布，新陈代谢，排泄和毒性）的化合物和研究库，用于大分子，这是费力的，并且通过无体外方法产生了巨大的成本和化学浪费。这篇评论文章将重点介绍了计算机辅助药物发现大分子疗法的可能挑战和机遇。关键字：抗真菌剂，环状肽，药物发现，糖肽，脂肽引用本文：Yadav M，Eswari JS。脂肽的计算机辅助药物发现的机会主义挑战：大分子疗法的新见解。Avicenna J Med Bio-Tech 2023; 15（1）：1-13。
摘要 计算机辅助药物设计是一种很有前途的方法，可以打破药物发现的枯燥流程。它旨在减少实验工作量
摘要 计算机辅助药物设计是一种很有前途的方法，可以打破药物发现的枯燥流程。它旨在减少实验工作量并提高成本效益。天然存在的分子量大于 500 道尔顿的大分子，如阳离子肽、环肽、糖肽和脂肽，是成功应用于广谱抗菌、抗癌、抗病毒、抗真菌和抗血栓药物的几种大分子。利用微生物代谢物作为潜在候选药物，通过大规模生产此类分子而不是合成方法，可以提高成本效益。对此类化合物进行计算研究为开发新线索提供了巨大的可能性，但挑战在于使用现有的计算工具来处理这些复杂的分子。机会始于对母体药物分子进行所需的结构修饰。通过分子建模模拟和结构-活性关系模型的识别，在靶位进行虚拟修饰，然后进行分子相互作用研究，以开发出更突出和更有潜力的药物分子。对于大分子而言，通过先导优化研究来开发具有更高特异性和更低脱靶效应的新型化合物在计算上是一个巨大的挑战。预测优化的药代动力学特性有助于开发出比天然化合物毒性更低的化合物。建立化合物库并研究大分子的靶标特异性和 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）非常费力，并且通过体外方法会产生巨大的成本和化学浪费。因此，需要探索计算方法，从天然大分子中开发具有更高特异性的新型化合物。这篇综述文章重点关注计算机辅助大分子治疗药物发现途径中可能面临的挑战和机遇。关键词：抗真菌剂、环肽、药物发现、糖肽、脂肽本文引用：Yadav M，Eswari JS。计算机辅助脂肽药物发现的机会性挑战：大分子治疗的新见解。Avicenna J Med Bio-tech 2023；15（1）：1-13。
一些天然抗高血压药用植物化合物的生物信息学分析作为有希望的血管紧张素转换酶抑制剂
3 尼日利亚阿贝奥库塔联邦农业大学园艺系 摘要 血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制一直是抗高血压药物开发的一条有希望的途径。我们的研究使用计算机模拟方法调查了来自六种药用植物（Allium sativum L.、Zingiber officinale Roscoe、Acalypha godseffiana Mast.、Moringa oleifera Lam.、Vernonia amygdalina Delile 和 Rauvolfia vomitoria Afzel.）的生物活性化合物对 ACE 的抑制潜力。筛选了三十一 (31) 种生物活性化合物，同时使用雷米普利和依那普利作为对照药物。从 PubChem 在线服务器获得了生物活性化合物和对照药物的 3D 结构和规范简化分子输入线输入系统 (SMILES)。使用 SwissADME 在线服务器和 AutoDock Vina 软件对生物活性化合物进行药物相似性评估，并对成功化合物进行蛋白质-配体对接。还进行了 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）分析，以评估命中配体是否适合进一步药物开发。在筛选的 31 种化合物中，17 种至少通过了药物相似性判定的五条标准规则中的四条，而对照药物（雷米普利和依那普利）未通过其中一条规则。 Ajmaline、芹菜素、槲皮素、Cryptolepine、木犀草素、羟基维诺内酯、山奈酚和维诺达洛尔的结合能分别为 -9.6 kcal/mol、-8.7 kcal/mol、-8.5 kcal/mol、-8.4 kcal/mol、-8.4 kcal/mol、-8.3 kcal/mol、-8.3 kcal/mol 和 -7.8 kcal/mol，高于雷米普利和依那普利（-7.6 kcal/mol 和 -7.5 kcal/mol）。较高的结合能和结合相互作用的稳定性表明这些命中配体是针对 ACE 的潜在抗高血压药物。然而，需要进行湿实验室实验研究来验证这些化合物的抑制活性并阐明其作用机制。关键词：植物化合物、结合亲和力、高血压、靶蛋白、药用植物 *通讯作者电子邮件：fawibeoo@funaab.edu.ng 简介 高血压，俗称高血压，是影响人类最常见的疾病之一