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推进癌症治疗：针对 DNA 损伤反应的新前沿
基因组不稳定性是癌症的核心特征，通常源于 DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷或复制压力增加。DDR 缺陷可导致重大的遗传改变，包括基因拷贝数变化、基因重排和突变，这些改变会随着时间的推移而积累，并推动癌细胞的克隆进化。然而，这些脆弱性也为利用 DDR 缺陷的靶向疗法提供了机会，有可能提高治疗效果和患者预后。奥拉帕尼等 PARP 抑制剂的开发显著改善了基于合成致死的 DDR 缺陷癌症（例如 BRCA1 或 BRCA2 突变）的治疗。这一成就促使人们进一步研究在 DDR 通路中确定其他治疗靶点。最近的进展包括开发针对其他关键 DDR 成分（如 DNA-PK、ATM、ATR、Chk1、Chk2 和 Wee1 激酶）的抑制剂。目前的研究重点是通过开发治疗反应的预测生物标记物、分析耐药机制（内在和获得性）以及探索将 DDR 靶向疗法与化疗、放疗和免疫疗法相结合的潜力来优化这些疗法。本文概述了基于 DDR 的靶向抗肿瘤疗法的最新进展及其对未来癌症治疗策略的影响。
12日IMBMC医学大会，11月7日至9日，2024年
2心胸外科系，雅典海军和退伍军人医院，雅典，希腊皮肤衰老的生物学和太阳损害Athanasia ZampetaTAthanasia Zampeta。和Andrija stanimirovic²，3 Cosmectic Derme derma clinic clinic，Nicosia，Nicosia，塞普鲁斯；克罗地亚萨格勒布应用健康科学的大学； 3塞浦路斯欧洲大学医学院，塞浦路斯，超过40万名妇女分析BRCA1和BRCA2变体分类的病例对照证据Maria Zanti 1，Denise G. O'Mahony 1,2 1,2，Michael T. Parsons 3，Michael T. Parsons 3，Michael T. Spurdle 3，Kyriaki Michailidou 1 1生物统计学单位，塞浦路斯神经病学研究所，尼古斯尼科西亚，塞浦路斯2；挪威奥斯陆奥斯陆大学医院医学遗传学系； 3公共卫生计划，澳大利亚昆士兰州布里斯班的QIMR Berghofer医学研究所； 4英国剑桥大学公共卫生与初级保健系癌症遗传流行病学中心； 5美国盐湖城犹他大学医学院亨斯曼癌症研究所皮肤病学系； 6美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所实验室医学和病理学系； 7英国剑桥大学肿瘤学癌症遗传流行病学中心
靶向治疗在转移性胰腺腺癌中的新作用
摘要：胰腺导管腺癌 (PDAC) 的侵袭性生物学特性及其对许多全身疗法的敏感性有限，对转移性 PDAC 患者的管理提出了重大挑战。在过去十年中，联合细胞毒性化疗方案的加入改善了患者的预后。尽管取得了这些进展，但不可避免地会出现对细胞毒性化疗的耐药性，因此迫切需要有效的治疗方法。研究的主要重点是确定 PDAC 患者的分子定义亚群，这些亚群可能受益于与其分子特征相匹配的靶向疗法。最近的成功包括证明维持性 PARP 抑制对携带有害 BRCA1、BRCA2 和 PALB2 变异的 PDAC 肿瘤有效。此外，尽管长期以来人们认为 KRAS 的治疗靶向是不可行的，但有关 KRAS G12C 抑制剂疗效的新数据增加了人们对下一代 KRAS 靶向 PDAC 疗法的乐观态度。同时，KRAS 野生型 PDAC 包含 PDAC 的独特分子亚群，其中富含可靶向的基因变异，例如致癌 BRAF 变异、错配修复缺陷以及 FGFR2 、 ALK 、 NTRK 、 ROS1 、 NRG1 和 RET 重排。随着更多分子靶向疗法的开发，精准医疗有可能彻底改变转移性 PDAC 患者的治疗。
有效的张量网络状态的绝热制备
尽管PARP抑制剂（PARPI）现在构成了治疗同源重组有缺陷的癌症的护理标准的一部分，但从头开始并获得了抗性限制了其整体效率。以前，BRCA1-δ11Q剪接变体的过表达已显示出引起PARPI抗性。癌细胞如何实现增加的BRCA1-δ11Q表达尚不清楚。使用具有不同BRCA1突变的同基因细胞，我们表明HuWe1的降低会导致BRCA1-δ11Q和PARPI抗性的水平增加。这种效果是针对能够表达BRCA1-δ11Q的细胞（例如BRCA1外显子11突变细胞），在无法表达BRCA1-δ11Q的BRCA1突变体中也没有看到，也没有在BRCA2突变细胞中看到。以及增加外显子11突变细胞中BRCA1-δ11Q蛋白的水平，Huwe1沉默还恢复了RAD51核灶和铂盐耐药性。HuWe1催化结构域突变。这些结果表明，如何达到BRCA1-δ11Q和PARPI耐药性的水平升高，将HuWe1识别为PARPI耐药性的候选生物标志物，以评估未来的临床试验，并说明某些PARPI耐药机制如何仅在具有特定BRCA1突变的患者中起作用。
POLB敲除具有合成的致死性，并抑制了PARP，从而导致BRCA-突变肿瘤异种移植物的完整耐用反应
尽管PARP1/2抑制剂（PARPI）的临床益处是FDA批准用于治疗某些BRCA-突变癌的临床益处，但许多患者可以实现不完全的疾病控制和发展性疾病。是出于这种临床需求的激励，我们利用了CRISPR目标发现筛选平台来确定与PARP抑制剂治疗协同作用的新目标。通过在BRCA-突变剂和野生型细胞中进行平行筛选，我们将DNA聚合酶β（POLB）鉴定为一个新靶标，当与PARPI结合使用时，可以选择地杀死BRCA突变线，同时放大正常细胞。POLB敲除和使用BRCA1和BRCA2突变的同基因细胞系的cDNA救援实验进一步证明，PORB的催化活性对于与PARPI合成的致死性是必需的。最引人注目的是，POLB敲除与亚治疗剂量的PARPI结合，导致了深层肿瘤的消退，并阻止了体内肿瘤再生，即使停止药物治疗。从机械上讲，polb敲除与单链DNA断裂增加，多-ADP-核糖聚合物的积累，细胞周期停滞和凋亡有关。在一起，这些结果表明，POLB抑制剂与PARPI结合使用，有可能推动深层耐用的反应，为BRCA1/2突变的癌症患者提供了一种新型的治疗选择。
在选定的肿瘤性疾病中获得的血管性水肿
摘要：背景和目标。获得的血管性水肿是一种相对常见的启示，可促进某些疾病，例如自身免疫性或癌症。该研究旨在评估一种血管性水肿亚型-C1-INH-AEA（获得C1抑制剂降低的血管性水肿）的发生率。材料和方法。这项研究是回顾性的，基于112例乳腺癌，结直肠癌或肺癌的最终诊断患者：723名女性和589名男性平均年龄为58.2±13.5岁。根据ICD（国际疾病的国际分类）-10代码，包括TNM（肿瘤，淋巴结，转移）分期的病史，组织病理学以及C1-INH-AAE血管性水肿发生的评估的癌症诊断。结果。c1-Inh-aae在癌症患者中的发生率要比对照组的频率更高，如下所示：327（29％）vs. 53（6％）的p <0.05。C1-INH-AAE：197（37％）vs. 108（26％）对22（16％）（16％）（p <0.05）。在乳腺癌的早期阶段观察到C1-INH-AE的发生率更高。但是，C1-InH-AEA和BRCA1（乳腺癌基因1）/BRCA2（乳腺癌基因2）突变或乳腺癌组织病理学类型之间没有关系。结论。血管性水肿型C1-INH-AAE频繁发生在选定的肿瘤疾病患者中，尤其是在乳腺癌的早期阶段。
PARP抑制剂的替代治疗途径和电阻的潜在机制
抽象的同源重组（HR）修复缺陷会损害基因组稳定性的适当维持，从而使癌细胞易于损失或抑制DNA修复蛋白，例如聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）。核PARP的抑制剂是许多不同类型的癌症的有效治疗方法。 在这里，我们回顾了对PARP抑制剂（PARPI）治疗使用的关键概念和当前的进展。 parpi选择性地诱导具有同源重组降低（HRDS）的癌细胞中的合成致死性，最值得注意的是在BRCA1和BRCA2基因中具有突变的癌细胞。 最近的临床证据表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，PARPI都可以作为癌症治疗有效，这表明更广泛的患者可能会受益于PARPI治疗。 目前，食品药品监督管理局（FDA）已批准了四个PARPI用于治疗有害的BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。 尽管已证明PARPI可以改善无进展的生存，但癌细胞不可避免地会产生抗性，这对长期使用PARP抑制剂构成了重要的障碍。 例如，在接受基于铂的治疗治疗后，在患有BRCA1/2-突变的癌症患者中通常会鉴定出体细胞BRCA1/2恢复突变，从而导致HR能力恢复，从而赋予PARPI耐药性。 因此，已经研究了PARPI与其他靶向疗法相结合的，以克服PARPI耐药性，增强PARPI效率，并使肿瘤敏感对PARP抑制。核PARP的抑制剂是许多不同类型的癌症的有效治疗方法。在这里，我们回顾了对PARP抑制剂（PARPI）治疗使用的关键概念和当前的进展。parpi选择性地诱导具有同源重组降低（HRDS）的癌细胞中的合成致死性，最值得注意的是在BRCA1和BRCA2基因中具有突变的癌细胞。最近的临床证据表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，PARPI都可以作为癌症治疗有效，这表明更广泛的患者可能会受益于PARPI治疗。目前，食品药品监督管理局（FDA）已批准了四个PARPI用于治疗有害的BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。尽管已证明PARPI可以改善无进展的生存，但癌细胞不可避免地会产生抗性，这对长期使用PARP抑制剂构成了重要的障碍。例如，在接受基于铂的治疗治疗后，在患有BRCA1/2-突变的癌症患者中通常会鉴定出体细胞BRCA1/2恢复突变，从而导致HR能力恢复，从而赋予PARPI耐药性。因此，已经研究了PARPI与其他靶向疗法相结合的，以克服PARPI耐药性，增强PARPI效率，并使肿瘤敏感对PARP抑制。此外，现在正在积极进行多项临床试验，以评估PARPI与其他抗癌疗法的新型组合，以治疗parpi抗性癌症。在这篇综述中，我们强调了有或没有BRCA1/2缺陷的PARP抑制剂的作用机理，并提供了正在进行的PARPI临床试验的概述。我们还回顾了基于PARPI的组合策略和PARP抑制剂耐药性的当前进展。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
BRCAness、DNA 缺口以及 PARP 抑制剂的获得和丢失
乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症中经常发现肿瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 的突变导致 BRCA1/2 缺乏。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPis) 通过诱导合成致死选择性杀死 BRCA1/2 缺乏的癌细胞，为靶向癌症治疗提供了一种有效的生物标志物引导策略。然而，相当一部分携带 BRCA1/2 突变的癌症患者对 PARPis 没有反应，并且大多数患者随着时间的推移对 PARPis 产生耐药性，这凸显了 PARPi 临床治疗的一个主要障碍。最近的研究表明，BRCA1/2 缺乏细胞特定功能缺陷的变化，特别是它们在抑制和保护单链 DNA 间隙方面的缺陷，会导致 PARPi 诱导的合成致死性的增加或丧失。这些发现不仅揭示了 PARPis 的作用机制，而且还导致了解释 PARPis 如何选择性杀死 BRCA 缺陷型癌细胞的修正模型。此外，这些研究还提出了 PARPi 敏感性和抗性的新的机制原理，为预测 PARPi 反应和设计克服 PARPi 抗性的疗法提供了潜在的有用指导。在本综述中，我们将讨论这些最近的研究，并将它们与 PARPi 诱导的合成致死的经典观点联系起来，旨在促进开发新的治疗策略以克服 PARPi 抗性并改善 PARPi 疗法。
PARP 抑制剂在前列腺癌治疗中的应用
随着聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂的引入，前列腺癌 (PC) 治疗已达到一个里程碑。PARP 抑制剂 (PARPi) 可诱导单链和/或双链 DNA 断裂，导致缺乏功能性同源重组基因的癌细胞发生合成致死。大约 20% 至 25% 的转移性去势抵抗性前列腺癌患者存在 DNA 损伤修复基因突变，无论是体细胞突变还是生殖细胞突变。PARPi 在这些患者中的成功促使人们研究其在被归类为“BRCAness”的肿瘤中的潜力，BRCAness 指的是没有生殖细胞 BRCA1 或 BRCA2 突变的肿瘤。此外，有人提出雄激素受体信号传导与 PARPi 的合成致死之间存在联系。将基因突变测试纳入 PC 治疗算法是迈向精准和个性化医疗的重要一步，标志着该领域的首次尝试。本综述的目的包括了解 PARPi 在单药治疗和联合治疗中的作用机制、探索患者选择标准、讨论导致其获批的关键研究以及展望未来前景。然而，仍有许多未解问题，包括确定最能从 PARPi 中获益的患者群体、确定是将 PARPi 作为单药治疗还是联合治疗，以及找到在晚期或局部疾病中 PARPi 给药的最佳时机。为了解决这些问题，正在进行多项临床试验。