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11th Cancer Biology Retreat 2024
Danina Kuster , Institute of Molecular Cancer Research, UZH Non-Canonical Mechanisms of Breast Tumorigenesis in BRCA2 Mutation Carriers Laura Leuenberger , Department of Medical Oncology and Hematology, USZ Investigating actionable vulnerabilities of clear cell sarcoma by whole- genome CRISPR/Cas9 knock-out screening Charbel Machaalani , Division of Oncology, Kispi Molecular and Spatial Insights into Treatment Failure in Pediatric Low- Grade Gliomas Giovanni Papa , Institute of Molecular Cancer Research, UZH In vivo and in vitro organoid-based CRISPR screening for gastric tumor suppressors 16:55 Check-in 18:00-19:30 Dinner 19:30-21:30 Poster session 1 (Posters 1-24) Poster Committee: Matthias Altmeyer, Maries van den Broek, Ana GuerreiroStücklin，Michael Hottiger，Mitch Levesque，Massimo Lopes，Enni Markkanen，AnneMüller，Javad Nazarian，Karina Silina
探索FDA批准的人元病毒治疗的抗病毒药物：综合计算洞察
1。RNA系统生物学，Istituto Italiano di Tecnologia，Genoa，通过Enrico Melen，83，16152，Italy Genoa，意大利2。计算和化学生物学，Istituto Italiano di Tecnologia，通过Morego 30，16163，Genoa，意大利3.都灵大学药物科学技术系经过Pietro Giuria，9，10125意大利都灵，4。纳米镜检查和NIC@IIT，Istituto Italiano di Tecnologia，Genoa，意大利5。结构生物物理学设施，Istituto Italiano di tecnologia，通过Morego 30，16163，Genoa，意大利6.博洛尼亚大学药学和生物技术系，通过Belmeloro 6，40126，意大利博洛尼亚7。电子显微镜设施（EMF），Istituto Italiano di Tecnologia，通过Morego 30，16163，Italy Genoa，意大利8.CECAM，瑞士联邦技术研究所Lausanne（EPFL），瑞士摘要RAD51和BRCA2之间的相互作用在同源重组（HR）中起关键作用，这是对癌细胞生存至关重要的关键DNA修复机制。破坏这种相互作用会增加癌细胞对化学治疗剂的敏感性。在这里，我们采用了计算机方法来设计新型的适体（固定的单链寡核苷酸），专门设计用于结合RAD51。这些适体的开发是为了选择性调节Rad51的核募集及其在DNA修复过程中的作用。领先的候选者对Rad51的高亲和力，与BRCA2在体外与相同的相互作用位点竞争，这是通过Biolayer干涉法（BLI）和荧光寿命成像显微镜（FLIM）确认的。我们测试了领先的适体在胰腺癌细胞中的疗效，并观察到它显着阻碍了RAD51核定位，降低了同源重组（HR）效率并增加了DNA损伤。至关重要的是，我们的适体增强了PARP抑制剂Olaparib的细胞毒性，利用合成致死性（SL）诱导癌细胞死亡。我们的研究展示了一种基于适体的方法，用于选择性地靶向DNA修复途径中的蛋白质相互作用，从而引入了一种有希望的基于SL治疗的途径，用于适用于广泛的癌症。
M2145 一般基因检测生殖细胞疾病。......
术语 定义 ASCO 美国临床肿瘤学会 ATM 毛细血管扩张性共济失调突变 BRCA1/2 乳腺癌基因 1/2 CAP 美国病理学家协会 CDH1 钙粘蛋白-1 CLIA '88 临床实验室改进修正案（1988 年） CMS 医疗保险和医疗补助中心 CNV 拷贝数变异 CSG 癌症易感基因 ctDNA 环状肿瘤脱氧核糖核酸 FDA 食品药品管理局 EMSO 欧洲肿瘤医学学会 LDTs 实验室开发的测试 LOF 功能丧失 MGPT 多基因面板测试 NCCN 美国国家综合癌症网络 NGS 新一代测序 PALB2 BRCA2 的伴侣和定位器 PTEN 磷酸酶和张力蛋白同源物 PVG 致病性种系变异 smMIPS 单分子分子倒位探针 SNPs 单核苷酸多态性 TP53 肿瘤蛋白 P53
Lynch综合征相关的肺癌
Lynch综合征是一种遗传性癌症易感综合征，这是由不匹配修复（MMR）基因的种系改变引起的，导致结肠癌以及其他癌症类型的风险增加。非小细胞肺癌（NSCLC）不属于典型的Lynch综合征相关肿瘤：一种免疫检查点抑制剂Pembrolizumab实际上被批准用于治疗NSCLC患者，并且代表了患有晚期转移性MMR缺陷型癌症患者的有前途的治疗选择，对TUMOR没有任何肿瘤。本病例报告描述了一名具有直肠腺癌和卵巢癌病史的74岁女性的临床表现和管理，该癌症在MSH6基因的外显子8中具有记录的FRAMESHIFT致病变异，并且在BRCA2基因中具有内在变体（分类为不确定的重要性），该变异是由NSCLCCCLCCCCLCCCCLCCCCLCCCCLCCCCLCCCC。尽管有这些前提，但患者接受了pembrolizumab治疗，她没有从这种治疗中受益。
FEP 2.04.115 全面基因组分析以选择针对性癌症疗法
2.04.151 - 乳腺癌靶向治疗和免疫治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检） 2.04.155 - 前列腺癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1/2、同源重组修复基因变异） 2.04.156 - 卵巢癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1、BRCA2、同源重组缺陷） 2.04.45 - 非小细胞肺癌靶向治疗的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（EGFR、ALK、BRAF、ROS1、RET、MET、KRAS） 2.04.53 - 乳腺癌的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）转移性结直肠癌的靶向治疗 (KRAS、NRAS、BRAF 和 HER2) 2.04.77 - 体细胞基因检测以选择患有黑色素瘤或神经胶质瘤的个体进行靶向治疗 (BRAF) 2.04.93 - 使用下一代测序技术进行癌症遗传易感性检测
靶向卵巢癌的同源重组缺乏症：parp抑制剂：影响整体生存的合成致命策略
简单的摘要：癌症治疗的合成致死性方法涉及将事件结合起来引起癌细胞死亡。使用这种策略，在治疗同源重组修复（HRR）途径缺陷的卵巢癌的女性方面已经取得了重大进展。由于HRR途径有缺陷，由于基因（例如BRCA1或BRCA2）的突变或表观遗传变化，细胞无法再精确地修复双链断裂（DSB）。利用这种弱点，对修复单链断裂（SSB）的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的药理抑制作用会导致HRR有缺陷的细胞中的合成致死性。PARP抑制剂（PARPIS），包括Olaparib，Niraparib和Rucaparib，被批准用于卵巢癌女性的临床管理。理解和克服对PARPIS的抵抗力的问题，扩展了这些策略，以使更多的患者受益，并将PARPI与其他药物（包括免疫疗法）相结合，在当今的领域中是很高的优先事项。
olaparib加杜瓦卢马布（Durvalumab），有或不带有贝伐单抗，作为PARP抑制剂 - 无铂敏感复发的卵巢癌的治疗：II期MUL
摘要◥目的：II期MEDIOLA研究（NCT02734004）的早期结果在生殖线BRCA1-和/或BRCA2-突变（GBRCAM）铂敏感的复发性卵巢癌（PSROC）中显示出令人鼓舞的效率和安全性，具有Olaparib Plus durvalu-mab。我们报告了Olaparib Plus Durvalumab的效率和安全性，该女性具有GBRCAM PSROC（GBRCAM扩展Doublet cohort）和两个具有非GBRCAM PSROC的同类，其中一组还接受了贝瓦辛（Bevacizumab）（非GBRCAM Doublet and Treadlet和Trealet COR）。患者和方法：在这项开放标签的多中心研究中，没有PARP抑制剂的患者接受了Olaparib和Durvalumab治疗，直到疾病进展；非GBRCAM三胞胎队列也接受了贝伐单抗。主要终点是对反应率（ORR； GBRCAM膨胀双线队列），疾病控制率（DCR）24周（非GBRCAM队列）和安全性（所有人群）。
DNA损伤反应和不匹配修复基因缺陷在晚期和转移性前列腺癌
摘要：多达25％的晚期前列腺癌（PCA）中存在DNA损伤反应（DDR）和相关基因的改变。最常改变的基因参与同源重组修复，fanconi贫血和不匹配修复途径，并且它们的降低导致DDR-DEDE的表型的高度异构谱。这些改变的一半以上涉及非BRCA DDR基因。从治疗性的角度来看，多ADP-核糖聚合酶抑制剂在具有BRCA2和BRCA1改变的肿瘤中具有强大的临床效率。不匹配修复 - 具有较高的PCA和CDK12降低的PCA子集，容易受到免疫检查点抑制剂的影响。新兴数据指向具有ATM降低的PCA中ATR抑制剂的效率。仍然，对于大多数非BRCA DDR改变，没有足够的治疗意义明确，并且尚未确定成功的靶向治疗选择。
奥拉帕尼联合 Durvalumab（联合或不联合贝伐单抗）治疗未接受 PARP 抑制剂治疗的铂敏感复发性卵巢癌：一项 II 期多中心随机对照试验
摘要 ◥ 目的：II 期 MEDIOLA 研究 (NCT02734004) 在种系 BRCA1 和/或 BRCA2 突变 (gBRCAm) 铂敏感复发性卵巢癌 (PSROC) 中的早期结果显示，奥拉帕尼加度伐单抗具有良好的疗效和安全性。我们报告了奥拉帕尼加度伐单抗在一个 gBRCAm PSROC 女性扩展队列 (gBRCAm 扩展双联队列) 和两个非 gBRCAm PSROC 女性队列中的疗效和安全性，其中一个还接受了贝伐单抗 (非 gBRCAm 双联和三联队列)。患者和方法：在这项开放标签、多中心研究中，未接受 PARP 抑制剂治疗的患者接受奥拉帕尼加度伐单抗治疗，直至病情进展；非 gBRCAm 三联体队列也接受了贝伐单抗治疗。主要终点是客观缓解率 (ORR；gBRCAm 扩增双联体队列)、24 周疾病控制率 (DCR)（非 gBRCAm 队列）和安全性（所有队列）。
DNA双链破裂修复蛋白的依赖性
DNA双链断裂通过多种途径修复，包括非同源最终连接（NHEJ）和微学介导的端连接（MMEJ）。这些途径的平衡取决于局部染色质的环境，但是对基本机制的理解很少。通过将敲除筛选与双重MMEJ：NHEJ报告基因插入在19种不同的染色质环境中，我们识别了数十种DNA修复蛋白，这些DNA修复蛋白调节途径取决于局部染色质状态。偏爱NHEJ的蛋白质主要与斑塑素协同作用，而有利于MMEJ的蛋白通常与不同类型的异染色质协同作用。前者的例子是BRCA2和民意调查，后者是幻想综合体和ATM。此外，在各种人类癌症类型中，其中几种蛋白质的丧失改变了杂染色质和全染色质之间途径特异性突变的分布。一起，这些结果发现了一个复杂的蛋白质网络，该蛋白质以染色质上下文与依赖性方式调节MMEJ：NHEJ平衡。