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trichostatin C协同与DNMT抑制剂相互作用，通过在膀胱和肺癌细胞中抑制AXL抑制AXL
摘要：异常的表观遗传修饰是各种癌症发病机理的基本因素。因此，针对这些小分子（例如组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂）的畸变，提出了一种可行的癌症治疗策略。这项研究的目的是评估三链蛋白C（TSC）的抗癌能力，Trichostatin a的类似物是源自链霉菌SP的发酵。CPCC 203909。我们的研究表明，TSC证明了对人肺癌和尿路膀胱癌细胞系的有效活性，在低微摩尔范围内IC 50值。TSC诱导由caspase 3/7介导的凋亡，并在G2/M期停止细胞周期。与DNMT抑制剂法替滨结合使用时，TSC表现出协同的抗癌作用。另外，蛋白质分析阐明了酪氨酸激酶受体AXL的表达显着降低。值得注意的是，TSC的浓度升高与转录因子Forkhead Box O1类（FOXO1）的上调以及促凋亡蛋白BIM和P21的水平升高。总而言之，我们的发现表明TSC是具有HDAC抑制活性的有前途的抗癌剂。此外，我们的结果强调了TSC与DNMT抑制剂结合癌症治疗的潜在效用。
肿瘤易感膀胱癌的染色体后染色体改变 - 组织学尿路上皮的潜伏
1 3p-Medicine实验室，Gda´nsk医科大学，M。Sklodowskiej-Curie 3A，80-210 GDA´nsk，波兰； wiktoria.stankowska@gumed.edu.pl（W.S.）; katarzyna.duzowska@gumed.edu.pl（K.D.）; marcin.jakalski@gumed.edu.pl（M.J.）; magdalena.wojcik@gumed.edu.pl（m.w.-z。）; kinga.drezek-chyla@gumed.edu.pl（k.d.-c.）; arkadiusz.piotrowski@gumed.edu.pl（A.P.）2乌普萨拉大学的免疫，遗传学与病理学和科学系，BMC，Husargatan 3，751 08 Uppsala，瑞典； daniil.sarkisyan@igp.uu.se（D.S.）; bozena.bruhn-olszewska@igp.uu.se（b.b.-o.）; hanna.davies@igp.uu.se（H.D.）3 GDA´nsk医科大学，M。Sklodowskiej-Curie 3A，80-210 GDA´NSK，波兰； michal.bienkowski@gumed.edu.pl（m.b。 ）; rafal.peksa@gumed.edu.pl（R.P. ）; wojciech.biernat@gumed.edu.pl（W.B.） 4肿瘤病理学系，玛丽亚·斯克洛德斯卡（MariaSkłodowska）国家肿瘤学研究所，加恩卡斯卡（Garncarska）11，31-115 krak rand; agnieszka.harazin@krakow.nio.gov.pl（A.H.-L。）; marcin.przewoznik@krakow.nio.gov.pl（M.P. ）; Michael.hultstrom@mcb.uu.se（M.H. ）; robert.frithiof@uu.se（r.f.） ）; Jan.dumanski@igp.uu.se（J.P.D.） †这些作者为这项工作做出了同样的贡献。 ‡这些作者对这项工作也同样贡献。3 GDA´nsk医科大学，M。Sklodowskiej-Curie 3A，80-210 GDA´NSK，波兰； michal.bienkowski@gumed.edu.pl（m.b。）; rafal.peksa@gumed.edu.pl（R.P.）; wojciech.biernat@gumed.edu.pl（W.B.）4肿瘤病理学系，玛丽亚·斯克洛德斯卡（MariaSkłodowska）国家肿瘤学研究所，加恩卡斯卡（Garncarska）11，31-115 krak rand; agnieszka.harazin@krakow.nio.gov.pl（A.H.-L。）; marcin.przewoznik@krakow.nio.gov.pl（M.P.）; Michael.hultstrom@mcb.uu.se（M.H.）; robert.frithiof@uu.se（r.f.））; Jan.dumanski@igp.uu.se（J.P.D.）†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。‡这些作者对这项工作也同样贡献。）; agnieszka.adamczyk@onkologia.krakow.pl（a.a.）; janusz.rys@krakow.nio.gov.pl（J.R.）5泌尿外科和肿瘤学诊所，波兰Piechowskiego的Ko´scierzyna专科医院karsas@o2.pl 6 piechowskiego的Ko´scierzyna专科医院一般和肿瘤外科诊所，波兰，83-400 Ko´scierzyna； wojmakar@wp.pl 7 Gda´nsk医科大学泌尿外科系和诊所M. Sklodowskiej-curie 3A，80-210 GDA´nsk，波兰； marcin.matuszewski@gumed.edu.edu.pl 8人畜共科科学中心，乌普萨拉大学医学科学系，阿卡德米斯卡·舒克胡斯（Akademiska Sjukhuset），瑞典751 85乌普萨拉（751 85）； josef.jarhult@medsci.uu.se 9外科科学系，麻醉学和重症监护室，乌普萨拉大学，Akademiska Sjukhuset，751 85 Uppsala，瑞典； miklos.lipcsey@uu.se（M.L。10 Hedenstierna实验室，Uppsala大学外科科学系，Akademiska sjukhuset，751 85 Uppsala，瑞典11综合生理学，医学细胞生物学系，Uppsala大学，Uppsala大学，Uppsala大学，BMC，Husargatan 3，Husargatan 3，751 08 Uppsala，uppsala，uppsala，uppsala，sweden uppsala，sweden upean sweden of sweden utia， Skłodowska-Curie国家肿瘤学研究所，Garncarska 11，31-115 KrakÓW，波兰； jtjmed@interia.pl 13哈佛医学院遗传学系，美国马萨诸塞州波士顿大街77号，美国马萨诸塞州02115； giulio@broadinstitute.org 14生物学和药物植物学系GDA´nsk，Hallera，Hallera 107，80-416 GDA´nsk，波兰 *通信：
膀胱癌中与癌症相关的成纤维细胞
上下文：膀胱癌（BLCA）是一种高度普遍的肿瘤，并且是世界范围内的健康问题，尤其是在男性中。最近的工作强调了肿瘤微环境（TME）在癌症生物学中具有转化含义的意义。癌症相关的纤维细胞（CAF）是TME中突出的，异质的细胞种群。CAF与几种肿瘤中的肿瘤发育，进展和预后不良有关。但是，它们在BLCA中的作用尚未被深深利用。目的：回顾CAF在BLCA生物学中的作用，并对CAF起源，亚型，标记以及表型和功能特征提供了解以改善患者的管理。证据获取：进行了PubMed搜索，以审查使用“癌症相关的纤维细胞”和“膀胱癌”或“'尿皮细胞cer'”一词发表的手稿。审查了所有摘要，并分析了所有相关手稿的全部内容。此外，考虑了其他肿瘤中CAF的选定手稿。证据综合：在BLCA中，CAF的研究比在其他肿瘤中的研究少。多亏了新技术，例如单细胞RNA-seq和空间转录，现在可以准确地绘制并分子定义正常膀胱和BLCA中纤维细胞的表型。批量转录组分析揭示了非肌肉侵入性和肌肉侵入性BLCA中的亚型存在。这些子类型在其CAF内容上显示出不同的功能。有必要在BLCA中更深入地了解CAF生物学。我们提供了这些肿瘤亚型中CAF的表型多样性的高分辨率图。临床前研究和最近有前途的临床试验通过cafs或其效应子和免疫微环境的靶向靶向来利用这些知识。结论：当前对BLCA CAFS和TME的知识正在越来越多地用于改善BLCA治疗。患者摘要：肿瘤细胞被无量细胞所包围，这些细胞有助于确定癌症的行为。是与癌症相关的纤维细胞。通过这些细胞相互作用建立的“社区”可以
药房重点：adstiladrin® - 一种针对特定类型膀胱癌的新基因疗法
作为其HMConnect TM成本控制计划的一部分，HM Insurance Group（HM）致力于支持基因和细胞疗法以及其他高成本药物治疗方案的成本管理机会，这可能会影响客户的底线。药房运营（RXOPS）团队观看市场以及我们的商业书籍，以预测当前和未来的进步将如何影响HM客户群的财务风险水平。标准实践包括审查，审核和协作当前政策的内容，监视趋势以及实施适当的成本节省技术。其他实践包括预防库存，努力确保通过网络内药房填充处方，并评估以确定适当时根据体重和实验室值适当服用患者。所有这些服务都提供给HM的客户，不需要支付额外费用。
缺氧与肌层浸润性膀胱癌中免疫浸润增加以及抗肿瘤和免疫抑制信号传导有关
摘要：缺氧和抑制性肿瘤微环境 (TME) 都是肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 的独立负面预后因素，会导致治疗耐药性。缺氧已被证明可通过募集抑制抗肿瘤 T 细胞反应的髓样细胞来诱导免疫抑制性 TME。最近的转录组分析表明，缺氧会增加膀胱癌中的抑制和抗肿瘤免疫信号和浸润。本研究旨在探讨缺氧诱导因子 (HIF)-1 和 -2、缺氧与 MIBC 中免疫信号和浸润之间的关系。进行 ChIP-seq 以鉴定在 1% 和 0.1% 氧气中培养 24 小时的 MIBC 细胞系 T24 基因组中的 HIF1 α、HIF2 α 和 HIF1 β 结合。使用了在 1%、0.2% 和 0.1% 氧气下培养 24 小时的四种 MIBC 细胞系 (T24、J82、UMUC3 和 HT1376) 的微阵列数据。使用两组膀胱癌队列 (BCON 和 TCGA) 的计算机模拟分析研究了高氧和低氧肿瘤之间的免疫环境差异，并过滤以仅包括 MIBC 病例。将 GO 和 GSEA 与 R 包“limma”和“fgsea”一起使用。使用 ImSig 和 TIMER 算法进行免疫反卷积。所有分析均使用 RStudio。在缺氧条件下，HIF1 α 和 HIF2 α 分别与 ~11.5–13.5% 和 ~4.5–7.5% 的免疫相关基因结合（1–0.1% O 2 ）。 HIF1 α 和 HIF2 α 均与与 T 细胞活化和分化信号通路相关的基因结合。HIF1 α 和 HIF2 α 在免疫相关信号传导中具有不同的作用。HIF1 与干扰素产生有关，而 HIF2 与一般细胞因子信号传导以及体液和 Toll 样受体免疫反应有关。中性粒细胞和髓系细胞信号传导在缺氧条件下丰富，同时与 Tregs 和巨噬细胞相关的标志性通路也丰富。高缺氧 MIBC 肿瘤抑制和抗肿瘤免疫基因特征的表达增加，并与免疫浸润增加有关。总体而言，缺氧与抑制和抗肿瘤相关免疫信号传导和免疫浸润的炎症增加有关，如在体外和原位使用 MIBC 患者肿瘤所见。
COVID-19 疫苗和膀胱癌：朋友还是敌人？
膀胱癌是泌尿系统中最常见的肿瘤。在美国，2022 年估计有 17,000 人死于膀胱癌，新增病例 80,000 例。根据肿瘤穿透膀胱壁的深度，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌或肌层浸润性膀胱癌。非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 通常仅侵袭固有层，而肌层浸润性膀胱癌已长入膀胱的肌肉和周围组织。根据肿瘤分类，膀胱癌的治疗方法包括手术、铂类化疗或膀胱内免疫疗法（即卡介苗 (BCG)）。BCG 是癌症最成功的微生物免疫疗法，建议大多数 NMIBC 患者使用。BCG 最初是作为抗结核病疫苗开发的。随着时间的推移，BCG 已被用于训练先天免疫系统，从而治疗膀胱癌。尽管确切的信号通路尚不清楚，但机制研究表明 T 细胞、肥大细胞、NK 细胞和粒细胞在肿瘤生长抑制和细胞凋亡中发挥作用 [1]。膀胱内注射 BCG 是预防 NMIBC 复发的有效方法，然而，它已被证明会出现副作用 [2]。这些副作用很少严重；然而，有可能导致严重感染。此外，有报道称 NMIBC 患者对膀胱内注射 BCG 产生了适应性免疫抗性 [3]。正在研究 BCG 重组菌株以减少副作用并增加
pHLIP-ICG 靶向治疗膀胱尿路上皮癌以及 pHLIP-amanitin 抑制尿路上皮癌细胞增殖
我们已证明，荧光 pHLIP 药物可靶向人类膀胱中的恶性病变，通过 pHLIP 向细胞内递送鹅膏毒肽毒素可抑制尿路上皮癌细胞增殖，并且 pHLIP-鹅膏毒肽可增强对 17p 缺失的癌细胞的效力，17p 缺失是尿路上皮癌中经常出现的突变。28 个离体膀胱标本来自接受机器人辅助腹腔镜根治性膀胱切除术治疗膀胱癌的患者，通过膀胱内孵育 15-60 分钟，使用浓度为 4-8 μM 的吲哚菁绿 (ICG) 或 IR-800 近红外荧光 (NIRF) 染料偶联的 pHLIP 进行处理。白光膀胱镜检查可识别出 47/58 (81%) 的恶性病变，而 NIRF pHLIP 膀胱镜检查可识别出 57/58 (98.3%) 的不同亚型和阶段的恶性病变，并可选择进行组织病理学处理。pHLIP NIRF 成像将诊断率提高了 17.3% (p < 0.05)。所有被白光膀胱镜检查漏诊的原位癌病例均通过 pHLIP 药物靶向治疗，并通过 NIRF 成像进行诊断。我们还研究了 pHLIP-鹅膏蕈碱与不同等级的尿路上皮癌细胞的相互作用。在浓度高达 4 μM 的情况下，pHLIP-鹅膏蕈碱处理 2 小时后，可对尿路上皮癌细胞的增殖产生浓度和 pH 依赖性抑制。在 pH6 下处理 2 小时后，对于 17p 丢失的细胞，pHLIP-鹅膏蕈碱的细胞毒性增强了 3-4 倍。 pHLIP 技术可能改善尿路上皮癌的管理，包括使用 pHLIP-ICG 对恶性病变进行成像以进行诊断和手术，以及使用 pHLIP-amanitin 通过膀胱内灌注治疗浅表性膀胱癌。
原创研究结合自组装十一碳-精氨酸纳米载体有效靶向传递膀胱癌基因
简介：膀胱癌 (BCa) 是全球最常见的癌症之一。然而，由于膀胱内治疗的停留时间短和渗透屏障的存在，膀胱内治疗对 BCa 的有效性有限。方法：纳米复合物在 DNA 和十一碳精氨酸肽 (R11) 之间自组装。R11 和生成的纳米复合物的分步膀胱内灌注显著增强了 BCa 治疗中的靶向能力和渗透效率。确定了纳米复合物的细胞摄取和渗透的相关机制。在小鼠原位 BCa 模型中，临床前验证了纳米复合物的治疗效果。结果：纳米复合物在氮磷 (NP) 比为 5 时表现出最佳的 BCa 靶向效率，但在细胞摄取过程中表现出缺乏稳定性。分步膀胱内灌注的方法不仅增加了 DNA 成分的稳定性和靶向特异性，而且还使递送的 DNA 更有效地渗透到糖胺聚糖层和质膜中。该方法促进了递送的 DNA 在网格蛋白独立的内吞途径中的积累，引导递送的 DNA 在细胞内运输至非溶酶体定位区域，并通过直接转移机制实现递送的 DNA 的细胞间运输。在临床前试验中，我们的分步方法被证明可以显著提高小鼠原位 BCa 模型中 DNA 的靶向性和穿透效率。结论：通过该方法，实现了由十一碳精氨酸肽生成的自组装纳米复合物的分步膀胱内灌注；因此，该方法提供了一种在基因治疗过程中将 DNA 递送至靶向和穿透 BCa 细胞的有效策略，并值得进一步开发用于未来临床膀胱内基因治疗。关键词：膀胱癌，膀胱内治疗，DNA 递送，直接转移
通过药物抑制 DNA-PK 和 ATR 实现膀胱癌细胞的有效放射增敏
摘要：本研究旨在分析药物抑制 DNA 损伤反应 (DDR) 靶点 (DNA-PK 和 ATR) 对不同分子/组织学亚型膀胱癌细胞系放射增敏的影响。将 DNA-PK (AZD7648) 和 ATR (Ceralasertib) 抑制剂应用于 SCaBER、J82 和 VMCUB-1 膀胱癌细胞系，我们发现了电离辐射 (IR) 的致敏作用，即随着 IR 剂量的增加，每种药物的 IC 50 都会转移到较低的药物浓度。与此一致，药物暴露会延缓 IR 诱导的 DNA 损伤后的 DNA 修复，这可通过中性彗星试验观察到。Western blot 分析证实了所分析的膀胱癌细胞系中靶向 DDR 通路的特异性抑制，即药物阻断了 Ser2056 位点的 DNA-PK 磷酸化和 Ser317 位点的 ATR 下游介质 CHK1。有趣的是，克隆形成存活试验表明，DDR 抑制与 IR 联合具有细胞系依赖性协同作用。根据 Chou-Talalay 方法计算有和没有 IR 的联合指数 (CI) 值，证实了药物和 IR 剂量特异性协同 CI 值。因此，我们提供了功能性证据，表明 DNA-PK 和 ATR 抑制剂专门针对相应的 DDR 通路，在纳摩尔浓度下延缓 DNA 修复过程。这反过来又会导致强烈的放射增敏作用并损害膀胱癌细胞的存活率。
膀胱癌免疫治疗副作用的预防和治疗
膀胱癌 (BC) 是泌尿生殖系统最重要的肿瘤之一，发病率和死亡率很高。多年来，人们开发出了各种抗肿瘤治疗方法，而免疫疗法是最有效的方法之一。免疫疗法旨在激活人体的免疫系统来杀死癌细胞。目前已确定，根据免疫疗法药物的作用部位，可将其分为“非靶向”药物和“靶向”药物。据报道，免疫疗法对 BC 有效。尽管它可以攻击癌细胞，但它也可能导致免疫系统攻击健康细胞，这可能发生在治疗期间的任何时候，有时甚至在免疫疗法停止后。重要的是，不同类型的免疫疗法会引起不同的副作用。副作用可能表现为体征或症状。预防和治疗免疫疗法引起的副作用是癌症患者管理的重要组成部分。