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LAMP3+树突状细胞与T
放射疗法（RT）触发的I型I型干扰素（IFN-I）产生的抽象背景癌症中型癌症主要取决于胞质双链DNA（DSDNA） - 介导的CGAS/STING信号传导，并提高癌症免疫原性，并增强对抗肿瘤免疫反应对治疗效率的提高。然而，结直肠癌（CRC）的CGA/刺伤缺乏可能会抑制RT诱导的抗肿瘤免疫力。因此，我们旨在评估RT在CRC患者中诱导的DSRNA介导的抗肿瘤免疫反应的重要性。通过基于细胞的测定（共培养测定，共聚焦显微镜，药理抑制和免疫荧光染色）和体内实验评估了胞质DSRNA水平及其传感器。收集了接受术前化学疗法（NEOCRT）的CRC患者的活检和手术组织，以进行多重细胞因子测定，免疫组织化学分析和SNP基因分型。我们还产生了癌症特异性腺病毒相关病毒（AAV）-IFNβ1构建体，以评估其与RT结合的治疗疗效，并通过流式细胞仪和RNA-SEQ分析了免疫谱。结果我们的研究表明，RT刺激DSRNA从癌细胞中自主释放，以激活TLR3介导的IFN-I特征，以促进抗肿瘤免疫反应。具有功能失调TLR3变体的患者的血清IFN-I相关细胞因子和肿瘤内CD8 +免疫细胞的血清水平降低，Neocrt治疗后无病的生存率较短。以癌症为主的构造AAV-IFNβ1显着改善了对RT的反应，从而系统地消除了远处的肿瘤，并在有缺陷的TLR3临床前模型中长期生存。结论我们的结果支持增加癌症的IFNβ1表达是一种免疫治疗策略，可增强患有功能功能功能性TLR3晚期CRC患者的RT诱导的抗肿瘤免疫反应。
关于研究主题“核外 DNA 激活 cGAS-STING 通路及其对人类疾病的药物调节”的社论
着丝粒缺陷、染色体不稳定性和伴随的 cGAS-STING 通路激活与纤维化标志物增加相关，表明 cGAS-STING 通路与人类疾病的免疫调节有关（Paul 等人，2022 年；Contreras-Galindo 等人，2023 年）。该研究课题促进了对人类疾病中 cGAS-STING 通路激活的多学科理解。此外，它旨在强调 cGAS-STING 调节剂的进展，为治疗自身免疫性疾病和癌症的药物研发工作做出贡献。环鸟苷酸环化酶 (cGAS) 对核外 DNA（无论是自身的还是外来的）的检测在人类健康中起着至关重要的作用（Dvorkin 等人，2024 年）。当 cGAS 与核外 DNA 结合时，它会刺激第二信使环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，从而激活干扰素基因刺激物 (STING)。STING 激活会触发各种细胞反应，包括干扰素调节因子 3 (IRF3) 的激活和干扰素的释放 (Hopfner and Hornung，2020 年)。cGAS-STING 通路激活可导致多种结果，例如细胞周期停滞、细胞凋亡和免疫系统的募集 (Decout 等人，2021 年)。最近的研究结果表明，染色体分离缺陷可激活系统性硬化症中的 cGAS-STING 通路，可能导致异常的自身免疫反应 (Paul 等人，2022 年)。研究人员正在努力寻找特定且有效的 cGAS-STING 抑制剂，以抑制自身免疫性疾病中的 cGAS-STING 通路。最近的一项研究表明，黄酮类化合物对 cGAS-STING 通路有效（Li 等人，2023 年），此外，黄酮类化合物还具有很强的抗炎活性（Gonfa 等人，2023 年）。本研究课题还强调了甘草提取物和甘草多糖对 cGAS-STING 通路的功效。相反，cGAS-STING 激动剂可能具有治疗益处；最近的一项研究表明，激活该通路会诱导 IFN-β 并启动 CD8 + T 细胞
肿瘤中的 STING：重点关注非先天免疫途径
环鸟苷酸合成酶（cGAS）和下游干扰素基因刺激因子（STING）通过促进干扰素和其他炎症因子的释放参与介导先天免疫。具有双链结构的线粒体DNA（mtDNA）更容易被DNA传感器检测到，因此在cGAS-STING通路的激活中起着重要作用。许多先前的研究结果表明，cGAS-STING通路介导的先天免疫调节是影响肿瘤存活的最重要方面，它不仅发挥抗肿瘤作用，还通过多种途径塑造免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。然而，最近的研究表明，STING对非免疫通路的调控同样意义深远，并且也参与肿瘤细胞的进展。在本文中，我们将重点关注非先天免疫系统通路，其中cGAS-STING通路在癌症中也发挥着重要作用。
短期尼古丁剥夺对延迟的影响...
细胞内DNA传感器调节先天免疫，并可以提供适应性免疫原性的桥梁。然而，自然激动剂（如双链DNA或环状核苷酸）在抗原呈递细胞（APC）中激活此类传感器会受到几个关键障碍，包括较差的细胞内递送，血清稳定性，酶促降解和快速全身清除率，这阻碍了几个关键障碍。在这里，我们设计了不同的多肽，以影响其物理化学特性及其通过APC中的身体压力调节免疫反应的能力。我们透露，最佳多肽能够激活两种主要的细胞内DNA感应途径，Toll样受体9（TLR9）和环状GMP – AMP合酶（CGAS） - Interferon基因（STING）的刺激剂优先在APC中通过促进Mitochrial dna的发行来促进APC。随后导致了效应T细胞的有效启动。多肽显示为单一疗法或
rop16通过通过刺激的多泛素化
摘要：CGAS刺信信号传导是诱导I型IFN的主要途径，在防御巨型T. gondii感染中起着至关重要的作用。相比之下，T。Gondii制定了多种策略来抵消宿主防御，从而在广泛的宿主中引起严重疾病。在这里，我们证明了T. gondii Rhoptry蛋白16（ROP16）通过抑制CGA（环状GMP-AMP合酶）途径通过刺痛的多素化抑制I型干扰素信号传导。Mech-在动态上，ROP16通过信号域与STING相互作用，并抑制NLS（核定位信号）domain依赖性方式中STIN的K63连接的泛素化。conse，在Pru tachyzoites中淘汰了ROP16，促进了I型IFN的刺激介导的产生，并限制了T. gondii的复制。一起，这些发现描述了一种独特的途径，其中T. gondii利用了sting的泛素化来逃避宿主的抗寄生虫免疫，从而揭示了对宿主与寄生虫之间相互作用的新见解。
DNA分子在自然界中的应用
在感染过程中，中性粒细胞外陷阱的作用像是捕获微生物的分子的网状工程。相比之下，在无菌炎症期间，网络的存在通常与组织损伤和不受控制的频弹有关。在这种情况下，DNA既是网络形成的活化剂，又充当了受伤组织微环境中炎症的免疫原子分子。模式识别受体特异性结合并被DNA（例如Toll-like受体-9（TLR9），环状GMP-AMP合酶（CGAS），nod-like受体蛋白3（NLRP3）和黑色素瘤-2（AIM2）缺失的DNA（tlr9）（TLR9）（CGA）（nod样受体蛋白3（NLRRP3））已在网络中起作用。然而，这些DNA传感器如何对网络驱动的炎症有效。这些DNA传感器是否具有独特的角色，还是相反，它们大多是多余的仍然难以捉摸。在这篇综述中，我们总结了上述DNA传感器对无菌渗透量的网络形成和检测的已知贡献。我们还重点介绍了需要解决的科学差距，并提出了治疗目标的未来方向。
CD14+单核细胞衍生的氧化线粒体的作用...
定义有助于病理干扰素（IFN）1型少年性皮肌炎（JDM）的宿主机制的抽象目标。方法在CD4 +，CD8 +，CD14 +和CD19 +细胞上进行了RNA序列，这些细胞从预处理和治疗JDM（预处理n = 10，治疗n = 11）和年龄/性别匹配的儿童健康对照（CHC n = 4）。通过荧光显微镜，通过13 C葡萄糖摄取测定法和氧化的线粒体DNA（OXMTDNA）含量评估线粒体形态和超氧化物，通过dot-blot评估。健康控制PBMC和JDM预处理PBMC与IFN-α，OxmtDNA，CGAS抑制剂，TLR-9拮抗剂和/或N-乙酰半胱氨酸（NAC）培养。通过qPCR测量IFN刺激的基因（ISGS）表达。 功能实验的患者总数和对照组，JDM n = 82，总CHC n = 35。 结果与JDM CD14+单核细胞中ISG表达增加相关的线粒体相关基因表达失调。 线粒体相关基因表达的改变与线粒体生物学的改变相似，包括“巨胶囊成分”，细胞代谢和超氧化物歧化酶（SOD）1的基因表达降低。 这与氧化的线粒体（OXMT）DNA的产生增强有关。 oxmtDNA在健康的PBMC中诱导的ISG表达，通过靶向氧化应激和细胞内核酸感觉途径来阻止。 结论这些结果描述了一种新的途径，其中JDM CD14+单核细胞中的线粒体生物学改变导致OxmtDNA产生并刺激ISG表达。通过qPCR测量IFN刺激的基因（ISGS）表达。功能实验的患者总数和对照组，JDM n = 82，总CHC n = 35。结果与JDM CD14+单核细胞中ISG表达增加相关的线粒体相关基因表达失调。线粒体相关基因表达的改变与线粒体生物学的改变相似，包括“巨胶囊成分”，细胞代谢和超氧化物歧化酶（SOD）1的基因表达降低。这与氧化的线粒体（OXMT）DNA的产生增强有关。oxmtDNA在健康的PBMC中诱导的ISG表达，通过靶向氧化应激和细胞内核酸感觉途径来阻止。结论这些结果描述了一种新的途径，其中JDM CD14+单核细胞中的线粒体生物学改变导致OxmtDNA产生并刺激ISG表达。互补实验表明，在体外实验条件下，通过抗氧化剂NAC，TLR9拮抗剂和较小程度的CGAS抑制剂靶向这些途径，抑制了预处理JDM PBMC中的ISG表达。针对此途径具有JDM和其他IFN 1型自身免疫性疾病的治疗潜力。
线粒体DNA与细胞死亡和炎症
细胞质 DNA 被先天免疫系统视为潜在威胁。在细胞凋亡过程中，线粒体 DNA (mtDNA) 释放会激活 DNA 传感器环鸟苷酸环磷酸腺苷合酶 (cGAS)，从而促进促炎性 I 型干扰素反应。细胞凋亡过程中释放的 mtDNA 可引发炎症，从而激活抗肿瘤免疫，是癌症治疗的潜在途径。此外，各种研究都描述了与细胞死亡无关的 mtDNA 泄漏，其潜在原因包括致病感染、mtDNA 包装变化、mtDNA 应激或线粒体清除率降低。这些情况下的干扰素反应可能有益，也可能有害，正如各种疾病表型所表明的那样。在这篇综述中，我们讨论了由细胞死亡途径控制的 mtDNA 释放的潜在机制，并总结了与细胞死亡无关的释放机制。我们进一步强调了线粒体DNA释放途径的相似性和差异性，概述了我们知识上的差距和有待进一步研究的问题。总之，更深入地了解线粒体DNA的释放方式和时间可能有助于开发针对不同疾病环境下线粒体DNA释放的特定药物或抑制其释放。
炎症线粒体核酸作为病理生理的驱动因素
在大多数真核物种中保留一个单独的基因组，鉴于受限的mtDNA损伤和复制质量控制机制。潜在的解释是，将减少的线粒体基因组保留为部分作用，以作为将线粒体完整性与细胞其余部分传达的一种手段。由于线粒体核酸是高度免疫抗肺的，因此严格控制并保留在线粒体双子膜系统中。，在许多情况下，已经发现线粒体会通过激活CGAS，RIG-I-like受体和Toll-Liel-like受体3,7,8的核酸受体的激活来释放其核酸的编程释放，以驱动炎症信号传导级联反应，这导致了干扰素β释放和抗病毒信号。此外，核酸释放还诱导炎症体激活触发孔隙蛋白D孔的形成，凋亡和白介素-1β释放。虽然早期在线粒体核酸作为主要集中在mtDNA上的炎症驱动因素时，现在已经很明显线粒体可以在不同条件下释放单链（SS-）和双链（DS-）RNA。已经发现核酸的编程释放是通过Bak-Bax介导的线粒体疝发生的，即固定在线粒体外膜的Gasdermin孔，