XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCLL
PKN1- TRAF1信号轴是慢性淋巴细胞白血病Maria I. Edilova的潜在新目标
抽象TRAF1是TNFR超家族（TNFRSF）信号传导中的一个蛋白适配器分子。TRAF1在许多B细胞癌中过表达，包括难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。几乎没有做到评估TRAF1在人类癌症中的作用。在这里我们表明，在淋巴瘤中组成型CD40信号传导过程中，需要蛋白激酶C相关激酶蛋白激酶N1（PKN1）来保护TRAF1免受CIAP介导的降解。我们表明，PKN1的活性磷酸-THR774形式在CLL中组成型表达，但在未刺激的健康供体B细胞中最少检测到。通过700个激酶抑制剂的筛选，我们鉴定了两个抑制剂OTSSP167和XL-228，它们在纳摩尔范围内抑制PKN1，并诱导Raji细胞中TRAF1的剂量依赖性损失。OTSSP167和XL-228原发性患者CLL样品的治疗导致TRAF1，PNF-K B P65，PS6，PS6，PERK，MCL-1和BCL-2蛋白的降低，并诱导活化的caspase-3。OTSSP167与Venetoclax在诱导CLL死亡中协同作用，与TRAF1，MCL-1和BCL-2的损失相关。尽管相关，但这些发现表明PKN1-TRAF1信号轴是CLL的潜在新目标。这些发现还表明OTSSP167和Venetoclax是TRAF1高CLL的组合处理。
单独使用谷氨酰胺酶CB-839和慢性淋巴细胞性白血病的组合的临床前研究
代谢重编程在癌症发展和患者生存中起关键作用。与其他B细胞恶性肿瘤相比，慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的代谢不是高度活跃（1）；然而，它发展出代谢修饰的基础，其进展和对药物的抵抗力（2-4）。这些修饰中的一些影响氧化磷酸化（OXPHOS），并帮助癌细胞使用葡萄糖底物的替代方法来产生三磷酸腺苷（ATP）（ATP）（5）。ATP是OXPHOS的最终产品，提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。 已经表明，ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡（6）。 oxphos取决于三羧酸（TCA）循环的活性，该循环产生了电子传输链的能量前体。 由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。 然而，谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力，而谷氨酰胺限制，而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取，并介导癌细胞的凋亡（7、8）。 OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。 随后，谷氨酸为合成-Ketoglutarate（TCA循环的关键代谢产物）提供了底物（9）。 谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶，它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。 谷氨酰胺酶具有2种同工型：肾型谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和肝型谷氨酰胺酶-2。ATP是OXPHOS的最终产品，提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。已经表明，ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡（6）。oxphos取决于三羧酸（TCA）循环的活性，该循环产生了电子传输链的能量前体。由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。然而，谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力，而谷氨酰胺限制，而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取，并介导癌细胞的凋亡（7、8）。OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。随后，谷氨酸为合成-Ketoglutarate（TCA循环的关键代谢产物）提供了底物（9）。谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶，它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。谷氨酰胺酶具有2种同工型：肾型谷氨酰胺酶-1（GLS-1）和肝型谷氨酰胺酶-2。GLS-1反过来具有2种替代剪接变体：谷氨酰胺酶C（GAC）和肾脏谷氨酰胺酶（KGA）。谷氨酰胺酶C的催化活性高于肾脏谷氨酰胺酶，通常在白血病细胞中上调（10，11）。已经表明，急性髓细胞性白血病（AML）细胞系中GLS-1基因的敲低破坏了谷氨酰胺驱动的OXPHOS，导致细胞增殖减少和凋亡诱导（10）。这表明改变使用谷氨酰胺的药物可能对CLL治疗有用。CLL细胞高度依赖于B细胞受体途径，该途径为细胞发育和成熟提供了信号。B细胞受体刺激的终点是NF-K B和MAP激酶途径的激活，这导致CLL细胞的增殖，迁移和存活。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在通过B细胞 - 受体信号级联的信号转导中起关键作用。因此，它成为共价BTK抑制剂（例如ibrutinib）的有效靶标（12）。CLL中最常见的细胞遗传突变是13Q缺失（DEL [13Q]），在约50％的CLL病例中发现（13，14）。在DEL [13Q] CLL细胞中，删除了microRNA（miR）簇miR-15a/miR-16-1，导致其肿瘤抑制功能的丧失以及抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）和髓样细胞白血病1（MCL-1）的过表达。失调的BCl-2表达有助于白血病细胞的存活和积累，而MCL-1蛋白对CLL细胞产生保护作用，抑制了凋亡（15、16）。因此，Bcl-2抑制剂venetoclax
CRC 1530研讨会，2025年2月21日和22日...
15:45 Silvia Deaglio，意大利都灵大学Notch1和Cll：遗传突变如何塑造微环境相互作用和代谢适应15:45 Silvia Deaglio，意大利都灵大学Notch1和Cll：遗传突变如何塑造微环境相互作用和代谢适应
RNA编辑导致慢性淋巴细胞白血病的表观转录组多样性
摘要 RNA 编辑（主要是将腺苷转化为肌苷 (A > I)）是一种广泛的转录后机制，由作用于 RNA 的腺苷脱氨酶 (ADAR) 酶介导，从而改变初级转录本的 RNA 序列。因此，除了体细胞突变和可变 RNA 剪接之外，RNA 编辑还可以成为重编码事件的另一个来源。尽管已在许多实体癌和正常组织中检测到 RNA 编辑，但迄今为止尚未解决慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中的 RNA 编辑问题。我们从 45 名未经治疗的患者的 CLL 样本中的匹配 RNA 测序和全外显子组测序数据中确定了全局 RNA 编辑和复发性重编码 RNA 编辑事件。在 98 名 CLL 患者的验证队列中验证了 RNA 编辑，结果显示与正常 B 细胞相比，CLL 中的 RNA 编辑谱发生了显着改变。我们进一步发现 RNA 编辑模式与预后相关。最后，我们表明，ADAR 敲除降低了 MEC1 细胞的稳态活力，使其更容易接受氟达拉滨和伊布替尼体外治疗。我们认为 RNA 编辑有助于 CLL 的病理生理学，而针对 RNA 编辑机制可能是最大限度提高治疗效果的未来策略。
虚弱评估和慢性淋巴细胞白血病的五个“W”：谁、什么、哪里、为什么和何时
摘要：慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是一种老年病，但实际年龄并不能准确区分个体间的虚弱状态。虚弱描述了一个人的整体适应力。由于 CLL 是一种压力很大的情况，因此有必要评估患者的虚弱程度，尤其是在开始抗肿瘤治疗之前。我们正处于靶向治疗的时代，这有助于更有效地控制疾病并避免化疗 (免疫) 治疗的毒性。然而，这些药物并非没有副作用，而且出现了其他不容忽视的方面，例如相互作用、先前的合并症或治疗依从性，因为大多数这些药物都是连续服用的。我们面临的挑战是以个性化的方式平衡毒性和疗效的风险，同时不要忘记 CLL 最常见的死亡原因与疾病有关。为此，综合老年评估 (GA) 为我们提供了评估可能影响治疗耐受性的多个领域的机会，这些领域可以通过适当的干预措施得到改善。在本综述中，我们将通过五个方面分析 GA 在 CLL 中的现状。
现实世界中慢性淋巴细胞白血病患者的治疗停止模式：一项多中心国际研究的结果
为了调查 CLL 患者过早停止治疗的原因，我们使用电子病历数据评估了停药模式。在接受一线治疗方案的 1364 名患者中，16.3% 至 34.5% 的患者停药，主要原因是不良事件和疾病进展。在接受二线治疗方案的 626 名患者中，30.1% 至 50.0% 的患者停药，主要原因是不良事件。这些发现凸显了对可耐受的 CLL 疗法的持续需求。简介：本研究评估了现实世界中开始接受一线 (1L) 和二线 (2L) 治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的治疗停药模式和原因。材料和方法：使用来自 CLL 真实世界证据合作研究的去识别电子医疗记录，评估 FCR、BR、基于 BTKi 和基于 BCL-2 的方案队列中的过早停止治疗。结果：在 1364 名 1L 患者中（1997-2021 年开始治疗），190/13.9% 接受了 FCR（23.7% 过早停止治疗）；255/18.7% 接受了 BR（34.5% 过早停止治疗）；473/34.7% 接受了基于 BTKi 的方案，其中 28.1%
针对慢性病中的肿瘤微环境...
肿瘤微环境 (TME) 在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中恶性 B 细胞克隆的发展、生长和存活中起着至关重要的作用。在淋巴结、骨髓和次级淋巴器官的增殖微环境中，各种表型和功能改变的细胞类型，包括 T 细胞、自然杀伤细胞、单核细胞/巨噬细胞、内皮细胞和间充质基质细胞，提供至关重要的存活信号，以及 CLL 细胞诱导的抗肿瘤免疫反应抑制。B 细胞受体通路在介导 CLL 细胞和 TME 之间的相互作用中起着关键作用。然而，人们正在发现越来越多的多因素 TME 的其他组成部分。尽管迄今为止，CLL 采用的大多数治疗策略都集中在针对白血病细胞，但新出现的证据表明，新型治疗药物对微环境细胞和 CLL-TME 相互作用的调节会显著影响其临床疗效。因此，提高我们对 CLL-TME 相互作用及其受当前治疗药物影响的理解，可能会改善和指导治疗策略。识别新的 TME 相互作用也可能为开发针对 TME 的新型治疗策略铺平道路。在这篇综述中，我们总结了治疗药物对细胞和 TME 内相互作用的影响的现有证据。随着对改进和个性化 CLL 治疗方案的需求不断增长，本综述旨在激发未来对智能药物组合策略、转化研究和临床试验中新型治疗靶点的探索。