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CTNNB1综合征
医疗问题躯干中的肌肉张力低下，大多数患有CTNNB1综合征的婴儿的四肢肌肉张力改变，出生时肌肉张力低下（低肌张力）。这可能导致延迟达到其运动里程碑，有时还会造成困难。此外，大多数孩子在童年时期的腿，有时甚至是手臂的肌肉张力增加。许多人被诊断出患有大脑麻痹（认为使用肌肉的无力或困难是由于大脑的受影响部分）或锥体道（其中一部分脊髓被认为无法正常运行）。增加的肌肉张力和痉挛性（肌肉保持收缩）可能是渐进的，导致脊柱曲率（脊柱侧弯），脚部畸形和脚跟绳的紧密度（阿喀琉斯肌腱）。孩子可以在步行者框架的支持下行走或独立行走。他们经常在tip脚上行走，并且可以具有宽阔的或不稳定的（荷托击）行走方式。肌肉张力低下的儿童可能会受益于物理疗法，而四肢紧绷可能会在用肉毒杆菌神经毒素注射或手术治疗后显示出改善。
CTNNB1综合征的先天性心脏缺陷
这是根据Creative Commons Attribution-Noncormercial-Noderivs许可条款的开放访问文章，该许可允许在任何媒介中使用和分发，只要正确地提到了原始工作，该使用是非商业用途，并且没有进行修改或改编。©2023作者。John Wiley＆Sons Ltd.出版的临床遗传学
Wntinib的功效，一种新型的CTNNB1突变体的选择性治疗
•EASL国际肝基金会（EILF）•Alex's Lemonade儿童癌症基金会•NIH（R01-CA273932-01和RO1DK128289）•欧洲委员会（Horizon Europe Mission Cancer，Thrive，Thrive，Ref。101136622）•西班牙国家卫生研究所（Micinn，PID2022-139365OB-I00）
定量的活细胞成像和计算建模为内源WNT/CTNNB1信号动力学
摘要Wnt/CTNNB1信号传导调节所有多细胞动物的组织发育和稳态，但是潜在的分子机制仍未完全理解。具体而言，缺少对内源性蛋白质行为的定量见解。在这里，我们结合了CRISPR/CAS9介导的基因组编辑和定量活细胞显微镜，以测量在生理和致癌条件下人类细胞中荧光标记，内源性CTNNB1的动力学，扩散特征和绝对浓度。最先进的成像表明，与途径的激活状态无关，CTNNB1的大量CTNNB1驻留在缓慢的细胞质复合物中。当Wnt/ctnnb1被激活时，这种细胞质CTNNB1复合物的大小会大大降低。基于我们的生物物理测量结果，我们构建了WNT/CTNNB1信号传导的计算模型。我们的综合实验和计算方法表明，Wnt途径激活通过三个调节节点调节不同亚细胞隔室的游离和复杂的CTNNB1的动态分布：破坏性复合物，核细胞质式穿梭和核定率。
针对CTNNB1突变体肝细胞癌的MMP9恢复CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫，并提高抗PD-1功效
抽象目标在肝细胞癌（HCC）中的功能增益（GOF）CTNNB1突变（CTNNB1 GOF）会导致明显的免疫逃脱和对抗PD-1的抗性。在这里，我们旨在研究CTNNB1 GOF HCC介导的免疫逃生的机制，并提出一种新的治疗策略，以增强HCC中的抗PD-1功效。设计RNA测序，以识别与免疫逃逸相关的CTNNB1 GOF的关键下游基因。一种体外共培养系统，鼠皮下或原位模型，有条件的基因敲除小鼠中的自发性肿瘤模型和流式细胞术在肿瘤进展和免疫逃逸中探索基质金属肽酶9（MMP9）的生物学功能。单细胞RNA测序和蛋白质组学用于深入了解MMP9的潜在机制。结果MMP9在CTNNB1 GOF HCC中显着上调。MMP9抑制了CD8 + T细胞的浸润和细胞毒性，这对于CTNNB1 GOF驱动抑制性肿瘤免疫微环境（时间）和抗PD-1耐药至关重要。从机械上讲，CTNNB1 GOF下调的Sirtuin 2（SIRT2），导致促进β-蛋白酶/赖氨酸/赖氨酸脱甲基酶4D（KDM4D）复合形成，从而促进了MMP9的转录激活。从HCC介导的Slingshot蛋白磷酸酶1（SSH1）从CD8 + T细胞中脱落的MMP9分泌，从而抑制了C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）介导的G蛋白酶受体介导的细胞内介导的G蛋白摄入受体信号传导。此外，MMP9阻断重塑了时间并增强了抗PD-1治疗在HCC中的敏感性。结论CTNNB1 GOF通过激活MMP9的分泌引起抑制时间。靶向MMP9重塑时间并增强CTNNB1 GOF HCC中的抗PD-1功效。
2025; 21（4）：1801-1818。 doi：10.7150/ijbs.104067研究论文FBXW7直接泛素化并降解ctnnb1介导eNkur
1。肿瘤科，南科医学院医院，中国医学院综合综合传统医学，广州510315，中国。2。妇产科系，第三个附属医院/南科尔大学南部医科大学第三临床医学院，中国510315。3。中国Huaihua癌症医院妇科和肿瘤学系418100。 4。 南科医学院（Shunde Hospital）放疗部，南科医学院（Shunde Hospital of Shunde Foshan的第一人民医院），1＃Jiazi Road，Foshan，528300，中国广东。 5。 山东癌症医院胃肠道肿瘤学系和山东第一医科大学和山东医学学院，吉南250117，中国。 6。 中国高利525200的高佐人民医院。中国Huaihua癌症医院妇科和肿瘤学系418100。4。南科医学院（Shunde Hospital）放疗部，南科医学院（Shunde Hospital of Shunde Foshan的第一人民医院），1＃Jiazi Road，Foshan，528300，中国广东。5。山东癌症医院胃肠道肿瘤学系和山东第一医科大学和山东医学学院，吉南250117，中国。 6。 中国高利525200的高佐人民医院。山东癌症医院胃肠道肿瘤学系和山东第一医科大学和山东医学学院，吉南250117，中国。6。中国高利525200的高佐人民医院。
致癌转录因子β-catenin
摘要：β -catenin（CTNNB1）是一种致癌转录因子，在细胞 - 细胞粘附和细胞增殖和存活基因的转录中很重要，可驱动许多不同类型的癌症的发病机理。但是，CTNNB1的直接药理靶向仍然具有挑战性。在这里，我们进行了一个带有半胱氨酸反应性共价配体库的屏幕，以识别以泛素蛋白依赖性依赖性依赖性方式耗尽CTNNB1的单价降解器EN83。我们表明，EN83直接靶向CTNNB1三个半胱氨酸C466，C520和C619，导致CTNNB1的稳定和降解。通过结构优化，我们生成了一个高度有效且相对选择性的不稳定降解器，该降解器通过仅在CTNNB1上的C619靶向起作用。我们的结果表明，化学蛋白质组学方法可用于共价靶向和降解具有不稳定介导的降解（例如CTNNB1）（例如CTNNB1）的具有挑战性的转录因子。■简介
概述结果结论
CTNNB1综合征是一种罕见的神经发育障碍（1：50,000），由CTNNB1基因的功能丧失突变引起。ctnnb1基因编码β-蛋白蛋白，该基因在神经元发育，突触形成和大脑成熟中起关键作用。因此，这些突变导致认知障碍，例如智力残疾，学习困难和发展延迟。虽然目前尚无CTNNB1综合征的治疗方法，但该疾病的遗传根本原因可以通过重组腺相关的病毒载体（RAAV）基于基于基因的基因增强疗法来解决。我们设计了六种不同的AAV-CTNNB1构建体（C1-C6）。每个构建体包括CTNNB1编码序列以及各种未翻译的调节元素，目的是识别元素最佳组合，以增强目标细胞中的转基因表达，同时最小化脱离目标表达。为此，将所有构建体分别包装到AAV载体中，并用于转导患者衍生的神经促进剂细胞和皮质脑器官。
2022; 18(2): 652-660. doi: 10.7150/ijbs.64188 研究论文 使用 AAV-BR1-CRISPR 对出生后小鼠脑内皮细胞进行基因组编辑
脑内皮细胞 (EC) 是血脑屏障 (BBB) 的重要组成部分，在限制可能的毒性成分和病原体进入脑部方面发挥着关键作用。然而，识别调节 BBB 稳态的内皮细胞基因仍然是一个耗时的过程。尽管体细胞基因组编辑已成为发现调节组织稳态的必需基因的有力工具，但它在脑内皮细胞中的应用尚未在体内得到证实。在这里，我们使用靶向脑内皮的腺相关病毒 (AAV-BR1) 结合 CRISPR/Cas9 系统 (AAV-BR1-CRISPR) 来特异性地敲除成年小鼠脑内皮细胞中感兴趣的基因。我们首先生成了在内皮细胞中表达 Cas9 的小鼠模型 ( Tie2 Cas9 )。我们选择了对维持成人 BBB 完整性至关重要的内皮细胞 β -catenin ( Ctnnb1 ) 基因作为靶基因。在 4 周龄 Tie2 Cas9 转基因小鼠中静脉注射 AAV-BR1-sg Ctnnb1 -tdTomato 后，导致 36.1% 的 Ctnnb1 等位基因发生突变，从而导致脑 EC 中 CTNNB1 水平急剧下降。因此，脑 EC 中的 Ctnnb1 基因编辑导致 BBB 崩溃。总之，这些结果表明 AAV-BR1-CRISPR 系统是一种有用的工具，可用于快速识别体内调节 BBB 完整性的内皮基因。
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CTNNB1基金会于2021年2月5日成立，不到一年才在基金会主席的儿子Urban被诊断出患有CTNNB1综合征。她强烈的渴望和决心帮助儿子有所发展，以帮助所有受影响的孩子。基金会于2021年3月10日获得了斯洛文尼亚共和国卫生部的同意，并根据该同意，于2021年3月7日签入机构登记册。CTNNB1基金会是一个非营利组织，其核心目的是改善被诊断为生命危害生命和生命危害生命的稀有遗传突变的儿童的生活。这些有时被称为孤儿疾病，根本不够普遍，无法激发利润制药公司进一步调查。最终，通常是父母独自奋斗以开发治疗解决方案。我们的计划包括开发CTNNB1综合征基因相关的治疗方法。我们研究的发现也将有助于研究和治疗其他遗传疾病。我们希望进一步的进步将导致知识的扩展，并为其他疾病提供新颖的资源。