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通过中心基因网络分析和连接图谱预测肝内胆管癌新型候选药物
摘要：肝内胆管癌 (ICC) 是一种恶性肿瘤，需要有效的全身治疗。基于基因表达谱的分析可以有效筛选潜在候选药物，作为 ICC 患者的新疗法。从基因表达综合 (GEO) 和癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库下载了 ICC 和正常胆管上皮细胞的 RNA 表达谱。使用基因本体 (GO) 和京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 数据库完成差异表达基因 (DEG) 的功能注释和富集通路分析。通过 WGCN 分析 (WGCNA) 构建加权基因共表达网络 (WGCN)。分析了 DEG 和共表达基因模块中的关键基因以生成蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络。研究了筛选出的十大枢纽基因与ICC患者总生存期和无病生存期之间的关联。进行连接图（cMap）分析以利用枢纽基因识别ICC的潜在药物。从1287个GSE-DEG，8183个TCGA-DEG和1226个混合模块基因的重叠基因中共选出151个关键基因。分析蛋白质-蛋白质相互作用共发现10个感兴趣的枢纽基因（CTNNB1，SPP1，COL1A2，COL3A1，SMAD3，SRC，VCAN，PKLR，GART，MRPS5）。使用 cMap 筛选出对 ICC 具有潜在疗效的候选药物包括三种酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、NVP-BHG712、替凡替尼）、两种大麻素受体激动剂（棕榈酰乙醇酰胺、花生四烯酸酰胺）、两种抗生素（莫西沙星、阿莫西林）、一种雌激素受体激动剂（左炔诺孕酮）、一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂（MK-2206）和其他小分子。通过网络和 PPI 分析，我们能够识别出治疗 ICC 的潜在药物。新基因表达谱的识别和相关药物筛选可能会加速识别治疗 ICC 的潜在新药物疗法。
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子宫内膜癌 (EC) 中经常出现的基因异常例如 PTEN、PIK3CA 、CTNNB1、ARID1A 和 ERBB2 是潜在的治疗靶点。2013 年，Cancer Genome Atlas 进行的整合基因组分析确定了四种分子亚型，包括 POLE 超突变、微卫星不稳定性高突变、低拷贝数和高拷贝数，这些亚型与预后密切相关。基于替代标记的分子分类方法已经得到开发，以使这些分子分类变得易于获得且价格合理，实现分类为 POLEmut、错配修复缺陷 (MMRd)、p53abn 和无特定分子谱 (NSMP)，但 p53 表达正常。尽管 POLEmut EC 具有侵袭性的病理特征，但晚期和/或复发的病例很少。因此，可以考虑减少辅助治疗的可能性。此外，免疫检查点抑制剂 (ICI) 因其高免疫原性，可能是治疗晚期和复发性 POLEmut EC 的候选药物。MMRd EC 的预后介于 POLEmut 和 p53abn EC 之间。MMRd EC 通常以与 POLEmut EC 相似的高免疫原性为特征，这表明 ICI 也可以作为潜在的治疗剂。在四种分子亚型中，p53abn EC 的预后最差。然而，一些 p53abn 肿瘤具有同源重组缺陷的分子标志，可以用聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗。此外，一些 p53abn 肿瘤过度表达人表皮生长因子受体 2，这也可能是一个潜在的治疗靶点。NSMP EC 是一个异质性群体，因为它们缺乏特征性的分子生物学特征。约一半的 NSMP EC 表现出雌激素受体/孕激素受体的高表达，提示激素治疗的可能性。此外，EC 中经常改变的 PI3K/AKT/mTOR 通路可能是治疗靶点。本综述总结了分子特征 EC 的分子生物学特征和潜在治疗药物。正在进行多项临床试验，以将 EC 分为分子分类，并证明分子匹配治疗和管理策略的有效性和安全性。
胰腺癌胰腺癌的特异性基因组改变
胰腺癌的胰腺癌特异性基因组改变，塞西莉亚·蒙格（Cecilia Monge），M.D.，M.P.H. 1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。胰腺癌的胰腺癌特异性基因组改变，塞西莉亚·蒙格（Cecilia Monge），M.D.，M.P.H.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。方法：使用公开可用的PC数据集进行了生物信息学分析，以评估与TGF-BETA，RTK/RAS，WNT，PI3K和TP53途径相关的基因中的突变频率。该研究包括4,248例患者，407例H/L，3,841例NHW。患者按种族分层，以评估突变患病率的差异。卡方检验以比较组之间的突变率，而Kaplan-Meier生存分析进行了基于途径特异性变化的总体生存差异。结果：在H/L和NHW患者之间的TGF-β途径中观察到显着差异。TGF-β突变在H/L患者中的普遍性较小（18.4％比24.4％，p = 8.6E-3）。此外，与TGF-β途径相关的基因显示出显着改变，SMAD2（1.5％vs. 0.4％，P = 6.3e-3）和SMAD4（15％vs. 19.9％，P = 0.02）表现出显着差异。Although RTK/RAS, WNT, PI3K, and TP53 pathway mutations were not statistically significant overall, borderline significance was observed in genes associated with these pathways, including ERBB4 (3.4% vs. 1.8%, p = 0.03), ALK (2.7% vs. 1.1%, p = 0.01), HRAS (1.2% vs. 0.1%, p = 1.3e-4), and RTK/RAS途径中的RIT1（0.7％vs. 0.1％，p = 0.03）以及CTNNB1（2.9％vs. 1.3％，p = 0.01）
每个细胞都有故事：肿瘤和免疫细胞
颅咽管瘤 (CP) 是一种罕见的脑肿瘤，发生在下丘脑和垂体附近的区域。颅咽管瘤会导致视力缺陷、神经元缺陷、糖尿病和发育问题等并发症。颅咽管瘤有两种主要亚型：釉质瘤性颅咽管瘤 (ACP) 和乳头状颅咽管瘤 (PCP)。这两种亚型以其独特的基因特征为特征。ACP 通常以 CTNNB1 基因突变为特征，而 PCP 主要与 BRAF 基因突变有关。治疗颅咽管瘤的主要方法是手术干预。然而，肿瘤的侵袭性及其靠近关键结构的位置对手术干预提出了重大挑战。随着肿瘤的进展，它会渗透到周围组织，导致严重的神经系统损伤。因此，单靠手术不足以解决颅咽管瘤带来的复杂挑战。为了成功切除肿瘤并保留周围健康组织，必须全面了解肿瘤的生物学特性和分子进展。在此背景下，田中智明教授与日本千叶大学医学院的樋口义则教授和河野隆史博士合作开展了一项研究，以阐明这种肿瘤所涉及的潜在生物学过程。该研究于2024年9月30日在线发布，并于2024年11月15日发表在iScience杂志第27卷第11期上。为此，他们利用单细胞RNA测序（一种揭示单个细胞间基因表达差异的技术）并分析了10例CP。在一次采访中，该研究的资深作者田中教授解释了其背后的动机。他说：“尽管这些肿瘤在组织学上是良性的，但它们会严重影响关键的大脑结构。” “我们的目标是开发更有针对性和侵入性更小的治疗方法，从而显著改善患者的治疗效果和生活质量。” 单细胞分析显示，肿瘤微环境 (TME) 内有多种细胞类型，包括肿瘤细胞、免疫细胞和成纤维细胞，不同病例的比例各不相同。肿瘤细胞分为两种主要亚型：1 型，在 ACP 中占主导地位，2 型，在 PCP 中占主导地位。ACP 和 PCP 亚型的单细胞基因表达数据被聚类以揭示肿瘤内不同的细胞类型。该研究确定了与 ACP 和 PCP 肿瘤中上皮细胞发育和免疫反应相关的细胞类型。然而，与肿瘤钙化有关的细胞类型在 ACP 中尤为普遍，而细胞周期相关基因在 PCP 类型中占主导地位。此外，研究团队发现两种肿瘤类型之间的巨噬细胞类型存在显著差异。促炎性M1巨噬细胞和炎症相关标志物在ACP中较高，而抗炎性M2巨噬细胞在PCP中较高。因此，M1和M2巨噬细胞比例较高与糖尿病和垂体功能不全的发生相关。
摘要书
1 德国海德堡大学医院病理研究所，2 德国癌症研究中心 (DKFZ)，临床合作单位神经病理学，3 德国癌症研究中心 (DKFZ)，癌症表观基因组学，4 慕尼黑工业大学病理研究所，5 海德堡大学医院胸科，诊断和介入放射学，6 海德堡大学医院普通、内脏和移植外科部，7 国家肿瘤疾病中心，肿瘤医学部电子邮件：stephanie.roessler@med.uni-heidelberg.de 背景和目标：详细了解不同形式的胆管癌发生的分子改变对于更好地理解胆管癌 (CCA) 至关重要，并可能为早期诊断和更好的治疗选择铺平道路。目前，世界卫生组织（WHO）的消化系统肿瘤分类已确认并详细描述了两种可能导致侵袭性胆道前体病变的主要亚型：微观胆道上皮内肿瘤（BilIN）和宏观可见的胆管内乳头状或管状乳头状肿瘤（IPNB和ITPN）。在本研究中，我们重点研究了IPNB和ITPN的分子改变，以更好地了解早期致瘤事件以及IPNB与ITPN之间的差异。方法：我们分析了一组临床病理学特征明确的胆道高级别导管内乳头状（IPNB）或管状乳头状（ITPN）肿瘤前体病变患者群（N=54），并将结果与独立的非IPNB/ITPN相关胆道前体病变群（N=294）进行了关联。采用二代测序、DNA拷贝数和全基因组甲基化分析方法对非肿瘤性胆道上皮、前体和侵袭性CCA的三联体样本集进行分析。结果：根据MUC1、MUC2、MUC5AC和CDX2的形态学和免疫组织化学分析，该队列包括44例（81.5%）IPNB和10例（18.5%）ITPN。解剖学上，ITPN多与肝内CCA有关，而IPNB多与远端CCA同时发生。IPNB/ITPN与小管型和大赛型肝内CCA的相关性相同。源自IPNB/ITPN的侵袭性CCA患者的预后优于没有IPNB/ITPN的CCA患者。在分子水平上，IPNB中最常见的突变基因是TP53、KRAS、SMAD4和CDKN2A；这些突变在肝外CCA中也很常见，而ITPN的突变明显较少。大多数突变在癌前病变和相应的侵袭性CCA之间是相同的，但ROBO2突变仅发生在侵袭性CCA中，而CTNNB1突变主要存在于癌前病变中。此外，IPNB和ITPN的DNA甲基化谱不同，潜在甲基化成分分析表明IPNB和ITPN可能有不同的细胞来源。结论：我们发现 IPNB 和 ITPN 具有不同的早期基因改变，IPNB 富含典型的肝外 CCA 突变，而 ITPN 表现出很少的基因改变并显示出不同的表观遗传特征，并且 IPNB/ITPN 可能代表肝内和肝外胆管癌变的一种独特的中间形式。