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嵌合和人源化抗CD45抗体...
CD45是一种几乎所有造血细胞表达的跨膜细胞表面糖蛋白，在非造血细胞上不存在。CD45在大多数血液系统恶性肿瘤中是一个大量表达的靶标，其中包括85-90％的急性骨髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于CD45在细胞表面的稳定性，它是抗原特异性免疫疗法和其他靶向肿瘤学方法的有吸引力的候选者。这种人源化抗CD45抗体有可能降低某些患者的输注毒性。此外，人源化抗体限制了抗小鼠抗体（HAMA）免疫，使患者开放了其他治疗选择。drs。Fred Hutch的Brenda Sandmaier和Roland Walter开发了CD45抗体的嵌合和人源化形式。初始体内CD45+细胞靶向生物分布研究的研究表明，放射性标记的抗体在免疫缺陷的小鼠中富集与人CD45+白血病细胞的异种移植。
接受嵌合治疗的成人和儿童的管理
1 法国里尔大学里尔临床医学院、LIRIC、INSERM U995，里尔，法国；2 法国马赛马赛临床研究中心、INSERM CBT-1409，保利-卡尔梅特与生物疗法模块研究所，3 德国法兰克福大学儿童医院儿童及青少年诊所，4 波兰华沙医科大学血液学、肿瘤学和内科系，5 德国法兰克福歌德大学和德国红十字血液服务中心输血医学和免疫血液学研究所，6 意大利米兰圣拉斐尔生命健康大学、IRCCS Ospedale San Raffaele，7 德国雷根斯堡雷根斯堡大学医院儿科血液学、肿瘤学和干细胞移植系； 8 西班牙马德里普埃尔塔德耶罗马哈达洪达大学医院；9 德国维尔茨堡维尔茨堡大学第二医科和综合医院；10 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心、阿姆斯特丹癌症中心和 LYMMCARE 血液学系；11 德国莱比锡大学弗劳恩霍夫细胞治疗和免疫学研究所 (IZI) 和临床免疫学研究所以及汉诺威医学院细胞治疗研究所；
Cas12a 使用嵌合 DNA-RNA 向导
CRISPR-Cas9 系统广泛用于靶向基因组工程。Cpf1 是 CRISPR 效应子之一，通过识别富含胸腺嘧啶的原间隔区相邻基序 (PAM) 序列来控制靶基因。Cpf1 对向导 RNA 中的错配的敏感性高于 Cas9；因此，脱靶序列识别和切割较低。但是，它可以容忍原间隔区中远离 PAM 序列 (TTTN 或 TTN) 的区域中的错配，并且当 Cpf1 活性因治疗目的而得到改善时，脱靶切割问题可能会变得更加成问题。在我们的研究中，我们研究了 Cpf1 的脱靶切割，并修改了 Cpf1 (cr)RNA 以解决脱靶切割问题。我们开发了一种 CRISPR-Cpf1，它可以通过用 DNA 部分替换 (cr)RNA 来改变碱基配对的能量势，从而以高度特异性和有效的方式诱导靶 DNA 序列中的突变。提出了一个模型来解释嵌合 (cr)RNA 引导的 CRISPR-Cpf1 和 SpCas9 切口酶如何在细胞内基因组中有效发挥作用。在我们的结果中，当使用嵌合 DNA-RNA 引导进行基因组编辑时，CRISPR-Cpf1 在细胞水平上诱导的脱靶突变较少。这项研究有可能用于治疗无法治愈的癌症
嵌合抗原受体T细胞疗法
“免疫疗法”的开端可以说可以追溯到古埃及人。，他们像1800年代中期一样，像詹姆斯·佩吉特（James Paget），威廉·布希（Wilhelm Busch）和弗里德里希·费利森（Friedrich Fehleisen）一样，观察到一些癌症患者在感染后经历了肿瘤的消退。到1800年代后期，威廉·科利（William Coley）的“免疫疗法之父”开始进行注射，该注射是由死去的链球菌和塞拉蒂亚·马斯科斯（Serratia Marcescens）组成的，是一种免疫疗法的粗糙形式。他的工作是由他的女儿海伦·科利·瑙斯（Helen Coley Nauts）和劳埃德·旧的。Old致力于杆菌Calmette-guérin疫苗的抗肿瘤作用，并获得了“现代癌症免疫学之父”的名称。如今，免疫疗法的领域已在针对癌症的战争中提供了几支新的军备。这些包括使用单克隆抗体，细胞因子疗法（干扰素-α[IFN-α]和介毒素2 [IL-2]），免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4，抗PD1和抗PD-L1），抗PD-L1，癌症/talimoge-pareme-parer-parer-parer-paremoigeNim-paremogogeNim-pare，共刺激性分子和收养细胞疗法（ACT）。建立在基因工程和分子生物学的十字路口上，ACT可以具有各种类型：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体（TCR）工程T细胞疗法，天然杀伤剂治疗，或嵌合抗原受体（CAR）T-Cell治疗。其中，汽车T细胞受到了最大的关注，并表现出了最大的希望。在TIL治疗中，从患者的肿瘤活检标本中提取了TIL，然后与暴露于患者肿瘤中存在的新抗原的自体性细胞共培养。tils，使用IL-2在体外扩展，然后将其注入患者。TIL治疗在黑色素瘤，结直肠癌和乳腺癌中表现出了一些希望。 TCR T细胞疗法比TIL治疗的侵入性较小，因为所需的淋巴细胞来自患者的外周血，并且比TIL更加增殖。 提取，纯化和激活后，T细胞为TIL治疗在黑色素瘤，结直肠癌和乳腺癌中表现出了一些希望。TCR T细胞疗法比TIL治疗的侵入性较小，因为所需的淋巴细胞来自患者的外周血，并且比TIL更加增殖。提取，纯化和激活后，T细胞为
带有交叉...
肿瘤异质性是胶质母细胞瘤（GBM）治疗衰竭和肿瘤复发的关键原因。我们的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（2173 CAR T细胞）临床试验（NCT02209376）针对表皮生长因子受体（EGFR）变体III（EGFRVIII）的临床试验（EGFRVIII）成功地将T细胞跨GBM活性肿瘤部位脑屏障T细胞成功地传递。然而，插入的汽车T细胞仅与EGFRVIII+肿瘤的选择性丧失有关，对EGFRVIII-肿瘤细胞几乎没有影响。car t处理后的肿瘤标本显示EGFR扩增和致癌EGFR EGFR外细胞外域（ECD）错义突变，尽管EGFRVIII丧失。为了解决肿瘤逃生，我们通过将单克隆抗体（MAB）806与4-1BB共刺激结构域融合来产生EGFR特异性汽车。使用体外和体内模型将所得构建体与GBM中的2173个CAR T细胞进行了比较。806个CAR T细胞特异性裂解的肿瘤细胞和分泌的细胞因子响应于U87MG细胞，GBM神经圈衍生的细胞中的EGFR，EGFRVIII和EGFR-ECD突变，响应于扩增的EGFR，EGFRVIII和EGFR-ECD突变。806 CAR T细胞并不含有重要程度的胎儿脑星形胶质细胞或原发性角质形成细胞。与2173个CAR T细胞相比，它们在体内也表现出优质的抗肿瘤活性。806个CAR T细胞对EGFR改变的广泛特异性使我们有可能在肿瘤内靶向多个克隆，并通过抗原丧失减少肿瘤逃生的机会。
嵌合抗原受体T细胞疗法和造血
摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是患有B细胞和浆细胞衍生的血液学恶性肿瘤患者的有前途的治疗选择，并且正在适合治疗固体癌症。然而，CAR T与经常严重的毒性有关，例如细胞因子释放综合征（CRS），免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICAN），巨噬细胞激活综合征（MAS）和延长的细胞质综合征 - 延长的细胞质 - 一种或多个层中的成熟血细胞数量减少。尽管我们了解这些毒性的一些驱动因素，但它们的机制仍在研究中。由于汽车T方案是一个复杂的多步骤过程，并且经常发生不良事件，因此需要改善利益风险比率的方法。在这篇综述中，我们讨论了正在研究的各种潜在解决方案，以解决CAR T的局限性。首先，我们讨论了与CAR T相关的胞质量的发生率和特征及其与降低的CAR T细胞效率的关联。我们审查了在汽车T方案期间管理或减轻细胞质的方法的方法 - 包括生长因子的使用，同种异体救援，自体造血干细胞输注和替代条件方案。最后，我们引入了新的方法来改善汽车T细胞输注产品以及CAR T和克隆造血的含义。
针对 IL-1RAP 的嵌合抗原受体 T 细胞
摘要 背景 急性髓系白血病 (AML) 仍然是一种很难治愈的疾病，因为白血病干细胞 (LSC) 持续存在，对不同的化疗具有抗性，是 80% 未接受同种异体移植的 AML 患者难治/复发 (R/R) 疾病的基础。 方法 在本研究中，我们发现白细胞介素-1 受体辅助蛋白 (IL-1RAP) 蛋白在所有 AML 亚型的 LSC 细胞表面过度表达，并证实与最常见的潜在 AML 靶点相比，它是 AML 中一个有趣且有前途的靶点，因为它不由正常的造血干细胞表达。在建立针对 IL-1RAP 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在慢性粒细胞白血病中的疗效概念验证后，我们假设第三代 IL-1RAP CAR T 细胞可以消除无法满足医疗需求的 AML LSC。结果我们首先证明 IL-1RAP CAR T 细胞可以在诊断时和复发时从 AML T 细胞中产生。在体外和体内，我们展示了 IL-1RAP CAR T 细胞对表达不同水平 IL-1RAP 的 AML 细胞系的有效性以及自体 IL-1RAP CAR T 细胞对诊断或复发时 AML 患者原代细胞的细胞毒性。在患者来源的复发性 AML 异种移植模型中，我们证实 IL-1RAP CAR T 细胞能够在外周血中循环并在骨髓和脾脏中迁移，对原发性 AML 细胞具有细胞毒性并可提高总体生存率。结论总之，我们的临床前结果表明，基于 IL-1RAP CAR T 的过继疗法可能是 AML 治疗的一种有前途的策略，值得对这种 CAR T 细胞疗法进行临床研究。
嵌合抗原受体（CAR）T的实施...
CD19 导向的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法彻底改变了 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 患者的治疗。在肿瘤临床试验中，早期临床开发同时在儿童和成人中进行，这在有些肿瘤临床试验中是独一无二的。然而，在随后的几年里，复发/难治性 (r/r) 恶性肿瘤的成年患者数量不断增加，导致多种针对各种恶性肿瘤的 CAR T 细胞产品的开发加速，目前已有六种 CAR T 细胞产品获得 FDA 批准用于成人患者。相比之下，FDA 仅批准一种用于儿科患者的 CAR-T 细胞疗法：tisagenlecleucel，该疗法获批用于 ≤ 25 岁的难治性 B 细胞前体 ALL 患者或第二次或以后复发的 B 细胞 ALL 患者。 Tisagenlecleucel 也在对复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的儿科患者进行评估，但尚未获批用于此适应症。所有其他经 FDA 批准的适用于成人患者的 CD19 导向 CAR-T 细胞疗法（axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleucel 和 lisocabtagene maraleucel）目前正在对儿童进行研究，有些病例已获得初步结果。随着数据量和复杂性不断增长，快速吸收和实施这些数据的必要性也在增加。在考虑“非典型”情况时尤其如此，例如当患者与关键临床试验中纳入的患者特征不完全一致时，或者当还有其他治疗方案（例如造血干细胞移植 (HSCT) 或双特异性 T 细胞接合器 (BITE)）可用时。因此，我们对目前有关在儿科患者中使用 CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法的文献进行了相关总结，并试图为寻求有关特定临床情况的更多数据的临床医生提供指导。
Waldenström巨球素血症
在医院或治疗中心，汽车T细胞被解冻，然后注入患者。许多患者的短暂疗程是一种或多种化学疗法剂，以减少体内正常T细胞的数量。这称为“淋巴结序”。此过程很重要，因为它为接受输注的患者中的CAR T细胞“造就空间”。然后，通过静脉输注（IV）输注或通过现有的中心线将转基因的CAR T细胞注入患者的血液中。该过程通常需要少于30分钟。在体内，汽车T细胞寻找表达抗原已被训练的抗原细胞。这些“攻击者”细胞在其表面上使用靶抗原识别并破坏细胞。遇到抗原时，汽车T细胞被激活并攻击并杀死癌细胞。这些T细胞开始制作自己的副本，并在整个体内增加数量。
人工智能与嵌合抗原受体T细胞...
人工智能是一种人工智能技术，其特点是使用算法和统计数据来自我改进程序。机器学习的一个子集是神经网络，它是基于相互连接的神经元或节点的结构，分层结构包括输入层、隐藏层和输出层。这些节点通过基于前一层激活或激活不足的加权连接将信息从一个节点传递到另一个节点。通过操纵神经网络，神经网络可以自动识别和处理来自输入层、隐藏层和输出层的信息。这些节点通过基于前一层激活或激活不足的加权连接将信息从一个节点传递到另一个节点。通过操纵神经网络，神经网络可以自动识别和处理来自输入层、隐藏层和输出层的信息。