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ALK 融合阳性胃肠道患者的 ALK 抑制剂...
结果 原发肿瘤部位分布如下：5 例（38%）胰腺，3 例（23%）右结肠，胃、十二指肠、直肠、左结肠和胆道各 1 例（8%）。7 例患者（54%）接受阿来替尼治疗，5 例（38%）接受克唑替尼治疗，1 例（8%）接受恩曲替尼治疗。病情进展后，5 例患者（38%）接受了后续 ALKi 治疗，截至数据截止日期，2 例患者仍在接受治疗。12 例可评估患者中，5 例（41%）对一线 ALKi 治疗获得部分缓解，5 例患者（41%）病情稳定，2 例（17%）病情进展。未记录完全缓解。中位随访时间为 39.6 个月（四分位距：19.8-59.5），中位无进展生存期为 5.0 个月（95% CI，3.68 至无反应），中位总生存期为 9.3 个月（95% CI，5.46 至无反应）。
ALK 重排 NSCLC 简介
非小细胞肺癌（NSCLC）中的致癌基因成瘾具有深远的诊断和治疗意义。在未经选择的 NSCLC 样本中，分别约有 2-7%、1-2% 和 0.2% 发现 ALK 、ROS1 和 NTRK 重排；然而，在组织学为腺癌的年轻和从不吸烟的患者中，它们的频率明显更高。此外，ALK 、ROS1 和 NTRK 重排通常与 NSCLC 中其他已知的驱动改变互相排斥。由于频率如此之低，使用免疫组织化学等准确而廉价的技术进行诊断筛查对于识别阳性病例很有用；然而，由于特异性更高，通常需要使用荧光原位杂交或下一代测序进行确认。在 ALK 重排的 NSCLC 中，使用第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂进行序贯治疗可实现持久的疾病控制，大多数患者在转移性疾病的情况下存活超过 5 年。对于 ROS1 重排的 NSCLC，一线治疗采用克唑替尼或恩曲替尼，后续治疗采用
局部晚期炎症性肌纤维细胞肿瘤接受了靶向疗法：病例报告和文献综述
炎症性肌纤维细胞肿瘤（IMT）已知与变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排有关。在IMT中也发现了其他分子改变，例如ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶（ROS1），神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）和血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）。尽管没有比较化学疗法，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或其他全身疗法的随机对照临床试验，但文献证明了使用ALK靶向的TKI作为治疗局部晚期或转移性ALK-REARK-RERANK-RERANK-RERANK-RERANGED IMTS的有效策略。本病例报告描述了一名患有ALK重态的局部晚期肺IMT的患者，该患者接受了新辅助治疗的crizotinib治疗。患者对治疗的反应非常有利，手术被拒绝。很难确定在这些设置中使用TKI使用的持续时间和测序，因为很少有数据可以指导决策。本报告还包括对已发表的IMT病例进行的全面汇编，该病例已通过全身疗法治疗分子改变，这也强调了疗法和临床结果的持续时间。
ALK 抑制剂不会增加 EML4-ALK 非小细胞肺癌对放射的敏感性
摘要。背景/目的：ALK 抑制剂，如克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼，是用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性、晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的靶向疗法。由于这种肿瘤实体中放射治疗是连续或同时进行的，因此研究了潜在的协同作用，这可能支持使用 ALK 抑制剂诱导放射增敏的假设。材料和方法：用 ALK 抑制剂处理表达野生型 (WT) 或棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4)- ALK 的两种细胞系，然后进行放射治疗。检查了细胞存活、细胞死亡、细胞周期和 H2A 组蛋白家族成员 X (H2AX) 的磷酸化。结果：ALK 抑制剂联合 10 Gy 辐射治疗产生的效果与单独放射治疗相似，但比单独药物治疗更有效。结论：没有明确的证据表明用 ALK 抑制剂治疗 EML4-ALK 突变细胞会导致放射增敏。
临床前指标与非小细胞肺癌的靶向疗法II期试验中的药物活性相关
新型肿瘤药物通常无法从临床前实验到FDA批准。因此，确定哪些临床前或临床因素与药物活性相关，可以加速有效疗法的发展。我们研究了临床前指标和患者特征与非小细胞肺癌（NSCLC）有针对性疗法的II期临床试验中的客观反应率（ORR）是否相关。我们开发了一个可再现的过程，可以选择一项II期试验并支持给定的药物调查对的临床前出版物，我们将其定义为将小分子抑制剂（例如Crizotinib）与特定的患者人群配对的配对（例如，其设计旨在使用ALK ERERTAR（例如，Alk eRerration）。我们证明，通过肿瘤大小的变化来衡量的小鼠中的强大药物活性与II期临床试验中的ORR的改善独立相关。实验中使用的小鼠数量，在II期临床试验前引用NSCLC药物的出版物数量，以及该药物是否已被批准用于NSCLC以外的癌症，也与ORR显着相关。在临床特征，性别，种族，组织学和吸烟史之间与ORR显着相关。对与药物活性相关的指标的进一步研究有可能优化用于临床试验的新型疗法并丰富药物开发管道，尤其是对于具有靶向遗传畸变和罕见癌症的患者。
肺腺癌患者的 EML4-ALK (E13:A20) 和 GPAT3-ALK (G3:A20) 突变
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因变异（重排/融合、突变或扩增）已发现于多种肿瘤中，ALK变异是非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤进展的主要外在原因，仅次于EGFR突变，约占NSCLC患者的2%～7%，最常见于年轻非吸烟肺腺癌患者。存在ALK重排（融合）的NSCLC对ALK抑制剂敏感，而存在某些ALK激酶区域获得性突变（如L1196M、G1269A、G1202R、T1151dup、l1152R、C1156Y、F1174L等）或拷贝数扩增的NSCLC可能对早期一代ALK抑制剂克唑替尼耐药，但对新一代ALK抑制剂敏感[1]。 NGS可以帮助我们准确检测出ALK新的融合基因，指导我们理解ALK融合基因在NSCLC中的意义。既往研究发现，ALK的不同融合亚型可影响患者对不同TKI药物的敏感性，如P.il1171ASN突变（C.3512T>A）可诱导对克唑替尼和艾乐替尼的耐药，但对舍曲替尼无耐药性；P.tHR790MET突变是TKI耐药的主要机制（C.2369C>T）[2]。
卵巢癌：病理学回顾，重点关注其分子特征
或克唑替尼分别用于突变的 EGFR 或改变的 ALK 肺癌，以及维莫非尼用于突变的 BRAF 黑色素瘤。相比之下，OC 的治疗完全统一。最近的研究有助于表征它们的组织学亚型，并强调了这些肿瘤的异质性，具有显著的组织学、基因组学、预后和化学敏感性差异。不幸的是，这种对致癌作用和卵巢分子生物学的更好理解尚未转化为对我们患者的具体治疗进展。OCA 靶向治疗的绝大多数试验结果为阴性 (1)。贝伐单抗是唯一获得该适应症上市许可的创新疗法，但尚未确定预测性生物标志物来选择可从这种抗血管生成药物中受益的患者。在本文中，我建议综合文献中关于 OC 遗传学、形态学和这种癌症具体策略基础的数据。我们将考虑优化转化研究（高质量连续肿瘤样本、液体活检潜力、新的临床试验模型）、加速特定治疗方法的开发并从而改善患者个性化护理的建议。
对ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线药物的全面临床评估
肺癌在中国所有恶性肿瘤的发病率和死亡率上排名第一（1）。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85％。NSCLC的发作是阴险的，这种疾病通常在诊断时处于晚期阶段，预后不良（2）。肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是由NSCLC患者的染色体反转引起的。棘皮动物微管相关的蛋白样4（EML4）和ALK基因重排形成的融合基因（EML4-ALK）也称为ALK基因阳性。EML4-ALK是一个重要的肿瘤驱动基因，可促进NSCLC的发生和进展，发生率为3-5％（3）。针对晚期ALK阳性NSCLC的靶向治疗可以有效延长具有明显治愈作用的患者的生存时间（4-8）。各种ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）已用于治疗EML4-Alk-Alk-Alk阳性NSCLC患者。crizotinib是食品药物管理局（FDA）批准的第一种药物治疗ALK阳性NSCLC患者（9）。随后的第二代抑制剂，例如Ceritinib，Aletecinib，Ensartinib和Brigatinib，以及第三代抑制剂Lorlatinib，已显示出更强的抑制作用和更高的血脑屏障渗透性（10-12）。这些药物已经在中国市场上。
组合：利用多路相互作用进行药物组合效应的系统预测
我们提出了CombOFM，这是一种用于预测临床前研究中药物组合反应的机器学习框架，例如基于细胞系或患者衍生细胞的临床前研究。Combofm通过高阶张量建模细胞上下文特异性药物的相互作用，并有效地使用强大的分解机来学习张量的潜在因子。该方法使组合能够在预测迄今未经测试的细胞中新组合的响应时利用对类似药物和细胞进行的先前经验的信息；因此，尽管人口稠密的数据张量，它仍可以实现高度准确的预测。我们使用癌细胞系药物筛查的数据在各种预测场景中表现出了CombOFM的高预测性能。随后对一组先前未经测试的药物组合的实验验证进一步提出了CombOFM的实际且可靠的适用性。例如，我们确定了淋巴瘤细胞中的变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂crizotinib和抑制剂bortezomib之间的新型协同作用。总体而言，我们的结果表明，组合提供了一种有效的手段，用于系统的药物组合预筛查以支持精度肿瘤应用。
晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 NTRK 和 NRG1 基因融合
随着个性化医疗的兴起，非小细胞肺癌也开始出现。自 2004 年发现表皮生长因子受体 (EGFR) 突变以来，从分子水平上定义的可从靶向治疗中获益的患者亚组名单已大幅增加，目前的国际指南建议对所有新诊断的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者进行至少 5-8 种生物标志物的分子检测，以选择最佳患者 (5-9)。非小细胞肺癌中 ALK 重排的惊人故事促使人们寻找其他可能用于靶向治疗的致癌重排。神经调节蛋白 - 1 (NRG1) 和 NTRK 融合是最近在非小细胞肺癌中发现的两种重排，是肿瘤不可知生物标志物的两个杰出例子。虽然这两种基因异常相对罕见，但它们代表了 NSCLC 的两个临床相关亚组，可以从靶向治疗中获益。本文我们全面概述了 NRG1 和 NTRK 重排 NSCLC 的生物学和临床病理学特征，以及关于利用这些靶点进行治疗的现有数据。