图 1 用洋葱模型说明了药物发现和开发的阶段。药物开发是一个非常复杂且非常昂贵的过程。当总成本在 10-15 年内接近 10 亿美元时(Dickson & Gagnon,2004;Paul 等人,2010),最后阶段的成本摩擦非常重要,尽可能减少(Rawlins,2004)。药物发现过程始于确定医疗需求,包括决定现有治疗方法是否合适。这分析和评估了目标疾病的现有知识,提出了关于如何潜在地改善治疗的假设 - 即效率、安全性和方法的机械改进,从而为目标疾病患者提供新型药物治疗?基于这些假设,为项目设定具体目标。然后,可以实施预测药物信息学和生理药代动力学模拟(IV 先导识别和优化)来模拟临床前,这通常内置于发现阶段,以降低成本(Tang 等人,2006 年)。接下来的关键步骤包括体外检测结构新颖化合物的相关生物活性(“命中”),然后在适当的动物模型中找到与体内活性相关的药剂,然后在制备类似结构时最大化该活性,最后选择一种药物作为候选药物。根据法律要求,对该候选药物进行了动物毒理学测试(Cooper,2002 年)。如果该物质通过了所有这些测试,则在临床试验开始之前,收集所有累积的研究数据并将其作为新药申请 (IND) 提交给美国食品和药物管理局 (FDA)(或其他国家/地区的同等机构)。临床评估在健康志愿者中评估耐受性(第一阶段)、疗效和患者剂量(第二阶段),随后对数千名患者进行广泛研究,以建立广泛的安全性和有效性数据库。在临床试验中,患者样本是根据生物标志物(基因型或表型)的模式选择的(Eichler 等人,2011 年)。对于通过这一系列开发测试的罕见(4-7%)候选药物,将存档一份包含所有累积研究数据的新药申请 (NDA),供 FDA 专家进一步审议。只有获得批准的新药才能提供给医生和患者用于治疗其设计疾病(Lombardino 等人,2004 年)。
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除了允许通过外部电池柜扩展外,Discovery还设计了从10到60 kVa的功率尺寸,每个电池的1到3个琴弦都从40个电池组成。在整个范围内(10-120 kVa),UPS还可以配备增加电池充电器,能够输送高达30安培的电池充电器,从而满足对更大自治的需求。
也许最著名的仿生示例是Velcro®。它是由一位名为George de Mestral的瑞士工程师于1941年发明的。有一天,梅斯特里亚注意到牛的头发上粘在他的头发上。在显微镜下,他发现这些种子上有钩子,因此它们坚持在衣服或头发上循环。耶稣遗传复制了这一想法,并创建了两条材料:一个带有微小的钩子,另一个带有松散的环。当他将两个条放在一起时,它们像胶一样粘。但是,与胶水不同,他可以将条带剥离并重新安装它们。velcro®最初对时装公司不受欢迎,但是在NASA将其用来阻止物品在太空中流动之后,它在儿童服装公司中变得很受欢迎。今天,它用于固定从午餐袋到鞋子的所有东西。3
两个转诊中心(一个在法国,一个在英国)。纳入标准为:妊娠 11 周后,胎儿超声检查中至少可见一处异常;出生后确认异常;根据出生后/尸检调查(包括体格检查、基因检测和影像学检查)确认或排除相关的罕见疾病;并且,确认后,DSS 软件可识别该综合征。该软件回顾性地评估病例,使用完整表型作为单一输入,或根据软件提示逐步输入表型特征,模拟其在现实临床环境中的使用。外部专家小组对不一致病例进行裁决,即 DSS 输出与出生后确认(“确定”)的诊断之间存在分歧的病例。评估了该软件前 10 个鉴别诊断输出中已确诊诊断的比例,以及该软件正确选择综合征或孤立病症作为最佳猜测的灵敏度和特异性。
总合成的简短历史。当弗里德里希·沃勒(FriedrichWöhler)首先偶然地发现了一种在1828年不使用生物体中的过程而合成尿素的方法时,化学领域永远改变。1通过反驳生命力理论,该理论是由JönsJacob Berzelius在1809年创建的,并指出,只能通过在生物中使用“生命力”来创建有机化合物,科学家现在有动力发现新的方法可以在先前在自然界中发现的实验室中创建各种化学品。2来自19世纪的一个值得注意的例子是赫尔曼·科尔贝(Hermann Kolbe)的乙酸的合成。从二硫化碳中的这种看似简单的分子的合成标志着合成化学史上的重要时刻。虽然尿素是一种简单的含碳的分子,但乙酸的产生首先证明了产生碳碳键的生存能力。3在同一世纪,可能合成的化合物的复杂性进一步扩展,最著名的是Fischer在1890年的葡萄糖合成。4
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