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针对Pan-Raf和垂直MAPK抑制作用BRAF激酶融合
BRAF激酶融合是基因组结构变异的一种形式，是驱动器阴性黑色素瘤中的复发事件。虽然BRAF融合可重复保存激酶结构域，但具有5'基因伴侣和特定BRAF断裂点的遗传变异性。我们研究了BRAF激酶融合的遗传多样性如何影响二聚体信号传导和ERK激活。我们与5'基因伙伴（包括AGK，ZKSCAN1，ARMC10，PPFIBP2和TRIM24）的BRAF融合过过表达，并发现依赖融合的信号传导和抑制剂敏感性。尽管有下一代RAF抑制剂的发展，但多种pan-Raf抑制剂仍存在矛盾的ERK磷酸化，在某些BRAF融合中，使用TrameTinib和Ly3009120改善了垂直RAF/MEK抑制的某些BRAF融合。共同观察到了一些融合依赖性作用，但肿瘤的生长抑制和垂直途径抑制的矛盾激活的分辨率。
受体结合的尿激酶与I型纤溶酶原激活剂抑制剂的可及性
激活胰岛素受体后，许多细胞质酶，包括有丝分裂原激活的蛋白（MAP）激酶，MAP激酶激酶（MEK）和酪蛋白激酶II（CKII），但精确地激活了胰岛素激酶II（CKII），但胰岛素信号的发展如何仍然是良好的。在过表达人类胰岛素受体[CHO（HIRC）]的中国仓鼠卵巢细胞中，MEK，CKII和MAP激酶ERK I和ERK II可以通过核中的免疫印迹，以及在未刺激状态下的细胞质中检测到。在3T3-F442A脂肪细胞，NIH-3T3细胞和粮农组织肝癌细胞中也观察到MAP激酶的核定位置，而仅在FAO和CHO细胞中的Nucleus中发现了MEK。胰岛素治疗5-30分钟可诱导MEK从细胞质转移到细胞核，而在此期间，MAP激酶和CKII并未将其转移到细胞核中，以响应于胰岛素。然而，在用胰岛素刺激后1-10分钟内，核图激酶和CKII活性在1-10分钟内增加了2-3倍。通过使用凝胶档测定，它具有
RAF 抑制剂靶向癌症治疗的耐药性
摘要 RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在癌症生物学中起着明确的作用，靶向该通路可使大多数癌症完全或部分消退。近年来，癌症基因组研究表明，异常激活RAS/RAF/MEK/ERK信号的基因改变主要发生在RAF或上游，这促使人们广泛开发用于癌症治疗的RAF抑制剂。目前，第一代RAF抑制剂已被批准用于治疗BRAF(V600E)突变的晚期癌症。虽然这些抑制剂在临床治疗中取得了良好的效果，但由于快速上升的耐药性，其疗效被削弱。此外，RAS活性过高的癌症对这些药物表现出内在的耐药性。为了解决这些问题，第二代RAF抑制剂已经问世并正在进行临床评估。在这里，我们总结了 RAF 抑制剂耐药性机制研究的最新成果，并讨论了开发具有更好治疗指数的下一代 RAF 抑制剂中的关键问题，这可能为改善使用 RAF 抑制剂的靶向癌症治疗提供见解。
ebastine通过靶向局灶性粘附激酶
摘要我们试图研究Ebastine（EBA）的效用，Ebastine（EBA）是一种具有有效抗中转移术的第二代抗组胺药，在乳腺癌干细胞（BCSC） - 抑制三重阴性乳腺癌（TNBC）中。EBA与局灶性粘附激酶（FAK）的酪氨酸激酶结构域结合，阻断Y397和Y576/577残基的磷酸化。FAK介导的JAK2/STAT3和MEK/ERK信号在EBA挑战在体外和体内受到了减弱。EBA治疗诱导的凋亡和BCSC标记ALDH1，CD44和CD49F的表达急剧下降，这表明EBA靶向BCSC样细胞群体，同时减少肿瘤的体积。EBA给药显着阻碍了BCSC富含的肿瘤负担，血管生成和远处转移，同时降低了体内循环血液中的MMP-2/-9水平。我们的发现表明，EBA可能代表了JAK2/STAT3和MEK/ERK同时靶向的有效治疗方法，用于治疗分子异质TNBC具有不同的特征。有必要进一步研究EBA作为治疗TNBC的抗转移剂。
激酶调节的生物发光指标使大脑中的药物活性无创成像
＆这些作者同样贡献了相应的作者mzlin@stanford.edu异常激酶活性有助于大脑癌，神经变性和神经精神疾病的发病机理，但识别出在大脑中功能的激酶抑制剂，这是具有挑战性的。血液中的药物水平不能预测大脑的功效，因为血脑屏障可以阻止大多数化合物的进入。相反，评估大脑中的激酶抑制需要组织解剖和生化分析，这是耗时和资源密集的过程。在这里，我们报告了基于最近优化的荧光素酶卢西蛋白系统的激酶调节的生物发光指标（Kimbis），用于对大脑中药物活性的非侵入性纵向成像。我们开发了一个ERK Kimbi来报告RAS-RAF-MEK-ERK途径的抑制剂，为此，以前没有生物发光指标。erk kimbi区分脑渗透剂和非渗透剂MEK抑制剂，揭示了异种移植模型中的血肿瘤屏障泄漏，并报告了MEK抑制剂在天然脑组织和颅内内部异种移植物中的抑制剂抑制剂。最后，我们使用ERK Kimbi来筛选ERK抑制剂以提高脑功效，将Temuterkib鉴定为有前途的脑活动ERK抑制剂，这一结果不能仅靠化学特性。因此，金比斯能够对适合治疗脑疾病的激酶抑制剂的快速鉴定和药效学表征。然而，以前为治疗大脑以外的疾病而开发的大多数激酶途径抑制剂不会有效地越过血脑屏障（BBB）1,3,6。确定药物浓度的另一种方法异常激酶活性驱动中枢神经系统多种疾病的发病机理，包括大脑1-4中的原发性脑肿瘤和转移性癌症，神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病5,6，以及诸如双色性疾病和schizophrenia的精神疾病。因此，人们对开发新药有效抑制大脑中特定的激酶途径有很大的兴趣1,3,6。RAS-RAF-MEK-ERK途径的脑部佩里抑制剂将具有特别广泛的潜在应用。 在大量的实体瘤中，这种途径（以下简称RAS-ERK途径）过度活化，其中许多途径向大脑转移3,4。 例如，在上游受体酪氨酸激酶EGFR和HER2中通常观察到突变在肺和乳腺癌的脑转移中，以及黑色素瘤4中的B-RAF。 没有对RAS-ERK途径成分的抑制剂已被专门批准用于脑肿瘤，尽管许多人正在临床研究1-4,8。 抑制剂批准用于颅外癌症，可以针对原发性肿瘤的脑转移患者施用，但结果通常是混合的，直到最近才进行针对脑转移的临床试验4。 因此，对体内RAS-ERK途径抑制剂的颅内活性的快速评估对于识别哪种认可或实验化合物可能最成功。 在典型的药物发现工作中，在开始昂贵的体内功效研究之前，先筛选具有适当体外效力和选择性的候选分子，以获得合适的药代动力学。RAS-RAF-MEK-ERK途径的脑部佩里抑制剂将具有特别广泛的潜在应用。在大量的实体瘤中，这种途径（以下简称RAS-ERK途径）过度活化，其中许多途径向大脑转移3,4。例如，在上游受体酪氨酸激酶EGFR和HER2中通常观察到突变在肺和乳腺癌的脑转移中，以及黑色素瘤4中的B-RAF。没有对RAS-ERK途径成分的抑制剂已被专门批准用于脑肿瘤，尽管许多人正在临床研究1-4,8。抑制剂批准用于颅外癌症，可以针对原发性肿瘤的脑转移患者施用，但结果通常是混合的，直到最近才进行针对脑转移的临床试验4。因此，对体内RAS-ERK途径抑制剂的颅内活性的快速评估对于识别哪种认可或实验化合物可能最成功。在典型的药物发现工作中，在开始昂贵的体内功效研究之前，先筛选具有适当体外效力和选择性的候选分子，以获得合适的药代动力学。对于大脑以外的适应症，通常通过在给药后的不同时间测量血液中的药物浓度来评估药代动力学。然而，血液中的药物浓度与BBB 9引起的大脑浓度不同。因此，对于大脑靶标，药代动力学需要在药物给药后的不同时间获得脑组织，这是一种终末低通量手术。
IL-6 细胞因子家族中具有更多多效性 - -ORCA
另一层调节。早期对 OSM 信号的研究提供了这种复杂性的一个例子。人类 OSM 可以通过由 OSMR 或 LIFR 组成的 gp130 受体盒发出信号，当通过 LIFR 发出信号时，OSM 可以控制通常与 LIF 相关的活动（例如造血、全能性）。同样，CNTF 与 IL-6R 的结合亲和力较低，可能通过由 IL-6R 和 LIFR 组成的 gp130 受体盒在中枢神经系统内引发类似 IL-6 的活动（图 2）。思考为什么存在这些共同的关系很重要。这些相互作用是否会导致信号传导潜力的差异，如研究描述 IL-11 激活细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶 (ERK/MAPK) 信号所示，据称这比报道的 IL-6 更为突出 [8]。根据 Weitz 等人的数据，Il6ra/小鼠在伤口愈合过程中表现出增强的 ERK/MAPK 信号传导 [9] 。如果 IL-6 信号传导和 IL-11 信号传导确实不同，那么当 IL-6 通过 IL-11R 起作用时，从分子上定义信号转导途径将会很有趣。
使用贝叶斯多模型推理的系统生物学模型中的确定性
数学模型对于研究细胞内信号网络的结构和行为而言是必不可少的。一种常见的建模方法是开发一个方程式的系统，该方程式使用近似值和简化假设编码已知生物学。结果，相同的信号通路可以由多个模型表示，每个模型都有其基础假设集，这为模型选择打开了挑战，并降低了模型预测中的确定性。在这里，我们使用贝叶斯多模型推断来开发一个框架以提高系统生物学模型的确定性。使用细胞外调节激酶（ERK）路径的模型，我们首先表明多模型推理会增加预测性的确定性，并产生预测因子，这些预测因子对一组可用模型的变化具有良好的变化。然后，我们表明，使用多模型推断做出的预测可以通过减少测量持续时间和减少样本量来引入的数据不确定性。最后，我们使用多模型推理来识别一个新模型，以实验测量的亚细胞位置特异性ERK活性动力学。总而言之，我们的框架突出了多模型推断，作为提高细胞内信号传导活性预测确定性的纪律方法。
INCB160058的临床前评估
AKT，蛋白激酶B; CREB，环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白；细胞仪，飞行时间的细胞仪； DMSO，二甲基磺氧化物； ERK，细胞外信号调节激酶； IRF，干扰素调节因素； Jak，Janus激酶； MAPKAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶； MEK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PI3K，磷酸肌醇-3激酶； STAT，信号换能器和转录激活因子； TPO，血小子蛋白； wt，野生型。AKT，蛋白激酶B; CREB，环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白；细胞仪，飞行时间的细胞仪； DMSO，二甲基磺氧化物； ERK，细胞外信号调节激酶； IRF，干扰素调节因素； Jak，Janus激酶； MAPKAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶； MEK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶； MTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标； PI3K，磷酸肌醇-3激酶； STAT，信号换能器和转录激活因子； TPO，血小子蛋白； wt，野生型。
一举两得：新型抗癌疗法可预防肿瘤发生且无心脏毒性
抗癌治疗最严重的副作用之一是心血管毒性，这严重限制了传统和靶向肿瘤治疗的有效使用（Cameron and Chen，2018；Herrmann，2020）。治疗相关的心血管疾病涉及多种疾病，从血栓栓塞、中风、系统性和肺动脉高压、心肌炎、心律失常甚至心源性猝死，这些疾病共同导致了癌症患者的发病率和死亡率的增加。除了心血管损害之外，相当一部分癌症患者还患有急性或慢性肾脏疾病，需要肾脏替代疗法（Czifra et al., 2013；Barta et al., 2014），导致心房和心室心律失常、心力衰竭和其他不良反应的风险增加（Szabó et al., 2020）。尽管如此，心力衰竭患者中癌症患病率的增加表明，导致这两种疾病的共同分子触发因素和风险因素 ( de Boer et al., 2019 ; Meijers and De Boer, 2019 )。无论血流动力学是否受损，心力衰竭都会通过分泌各种循环因子来刺激肿瘤发展 ( Meijers et al., 2018 ; Richards, 2018 )，这表明心力衰竭与肿瘤发生之间存在因果关系。这些关联鼓励开发新的心脏安全策略，以提高癌症治疗的有效性 ( Hetey et al., 2017 ; Boros-oláh et al., 2019 )。 MAPK/ERK 通路是多种恶性肿瘤抗肿瘤治疗的主要靶点之一，因为该通路的功能获得性突变与 90% 以上的癌症有关（Nissan 等人，2013；Smorodinsky-Atias 等人，2020）。该级联涉及受体酪氨酸激酶 (RTK)、RAS GTPase、RAF 激酶 (MAP3K)、MEK (MAP2K) 的顺序激活，最终磷酸化 ERK (MAPK)（Lee 等人，2020）。活化的 ERK（细胞外信号调节激酶）位于级联的底部，磷酸化数百个细胞浆和细胞核靶点（Plotnikov 等人，2015），这些靶点介导相反的信号通路，导致细胞存活、凋亡、癌症生长或心脏功能障碍（图 1）。
TGF-β 自身诱导的调节和信号传导
图 3. 已知的 TGF-β 自诱导调节剂。在此图中，TGF-β1 同工型用作自诱导配体的示例。Smad 和 JNK 通路诱导 JUN 家族蛋白作为 AP-1 成分的表达。JUN 家族蛋白与 ERK 通路诱导的 FOS 家族蛋白一起形成 AP-1 复合物，促进 TGF-β1 转录。随后，RhoA-mTOR 通路通过磷酸化和 4E-BP1 从 eIF4E 解离实现 TGF-β1 蛋白翻译。LMO7 抑制 AP-1 转录活性并充当负反馈调节剂以防止进一步产生 TGF-β1。