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Targeting ERK-MYD88 interaction leads to ERK dysregulation and immunogenic cancer cell death
The quest for targeted therapies is critical in the battle against cancer. The RAS/ MAP kinase pathway is frequently implicated in neoplasia, with ERK playing a crucial role as the most distal kinase in the RAS signaling cascade. Our previous research demonstrated that the interaction between ERK and MYD88, an adaptor protein in innate immunity, is crucial for RAS-dependent transforma- tion and cancer cell survival. In this study, we examine the biological con- sequences of disrupting the ERK-MYD88 interaction through the ERK D-recruitment site (DRS), while preserving ERK ' s kinase activity. Our results indicate that EI-52, a small-molecule benzimidazole targeting ERK-MYD88 interaction induces an HRI-mediated integrated stress response (ISR), resulting in immunogenic apoptosis speci fi c to cancer cells. Additionally, EI-52 exhibits anti-tumor ef fi cacy in patient-derived tumors and induces an anti-tumor T cell response in mice in vivo. These fi ndings suggest that inhibiting the ERK-MYD88 interaction may be a promising therapeutic approach in cancer treatment.
蕨二醇通过激活 MAPK/ERK 通路诱导肝细胞癌细胞凋亡
肝细胞癌(HCC)具有较高的致死率和致残率,严重危害人类的生命。化学药物和化疗药物在HCC治疗中一直存在副作用、耐药性等问题,不能满足临床治疗的需要。因此寻找新型低毒高效的抗肝细胞癌药物并探究其作用机制成为当前HCC治疗中亟待解决的问题。已有多项研究报道了inotodiol的抗癌作用,本研究针对inotodiol在HCC细胞中的抗癌作用及其分子机制,旨在深入探究其抗癌作用。采用CCK8实验检测细胞存活率,划痕实验检测细胞迁移能力,克隆形成实验检测克隆形成能力,流式细胞术分析细胞凋亡和细胞周期。通过动物实验验证inotodiol对HCC的抑制作用。同时采用western blotting检测凋亡、细胞周期及MAPK/ERK通路相关蛋白。结果表明inotodiol具有促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、迁移和克隆形成的能力，当CDK2、CDK4、CDK6和Cyclin D的表达受到抑制时，细胞周期被阻滞在G1期。此外，inotodiol表现出诱导细胞凋亡的作用，其特点是Bax表达增加，Bcl-2、Bcl-XL和MCL1表达减少，PARP1和caspase 3的剪切启动，以及MAPK/ERK通路的抑制。动物实验表明inotodiol具有抑制裸鼠肿瘤生长的能力，同时对小鼠的体重和脏器无明显影响。总之，本文提出的研究结果有力地表明，inotodiol 可以成为治疗肝细胞癌 (HCC) 的有希望的候选药物。
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
靶向持续FGF23-ERK信号的基因疗法减轻肾脏炎症
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客户Knect的供应商行为守则
客户Knect是一家邮寄和履行的房子，专门针对印刷，包围/包装以及直接邮寄行业的履行服务。这些操作成功的核心是我们与之合作的供应商。我们的产品和服务的多样性意味着我们从英国和国际上购买了各种各样的商品和服务。我们的供应链大而复杂，每个供应商通常都有自己的供应链。客户Knect是一个公认且值得信赖的品牌，因此，我们期望最高的业务和道德标准在我们自己的业务和供应链中应用。
SUPERKILLER（SKI）复合物的亚基 3 介导 miR172 定向切割结瘤数量控制 1（NNC1），从而调节蒺藜苜蓿的结瘤
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路易斯安那州最高法院书记员......
虽然斯科特先生和库申贝里先生都对事故负有一定责任，但根据我们对记录的审查，我们发现，合理的事实认定者可以评估库申贝里先生的最高过错额是 20%，合理的事实认定者可以评估巴伯兄弟公司的最低过错额是 80%。Barber I，2023-0788，第 24-25 页，388 So.3d，第 351 页（着重号添加）。Clement v. Frey，1995-1119 (La. 1/16/96)，666 So.2d 607 的正确应用要求仅将库申贝里先生的过错百分比调整到陪审团合理酌情决定的最低点。我们先前的结论是库申贝里先生的过错部分是 20%，保持不变。
课程Vitae Donald J. Perkins，CFI
火灾调查 /诉讼支持 - 案例 /同行评审 - 咨询 - CSFT讲师背景和专业经验：珀金斯先生的背景包括教育 /技术培训以及60年以上的合并经验，作为全额付费公共镇压消防员，消防官，消防调查员，上尉，上尉和总统的名誉和消防调查员，以进行火灾原因分析。他于1965年开始担任一名全额付费消防员的工作，并在一个主要的市政消防部门工作了28年，并于1994年退休。作为镇压船长，珀金斯先生从事轮班工作了十七年。他被分配到加利福尼亚州圣何塞最繁忙的消防局之一的营总部的发动机和卡车公司。在他的职业生涯中，他是事件指挥官。珀金斯先生还担任了消防调查员（2年）和纵火单位主管 /调查员的职位4年。在此期间，他进行了或监督了3,000多次火灾调查。珀金斯先生还被分配到圣何塞防火局，已有四年多的时间在代码执行，计划检查和消防系统检查。珀金斯先生达到了标准，并成功通过了他的测试，成为NFPA认证的消防专家。在1994年退休之前，珀金斯先生于1980年创立了“火灾原因分析”。除了进行自己的调查外，他目前还为一组高素质的消防调查员提供了过多的角色。作为私人消防调查员，珀金斯先生已经进行了或监督了4,000多次火灾调查，并拥有超过45年的特定经验和涉及商业和住宅物业，车辆和海洋船只的消防/纵火调查的继续教育。珀金斯先生在州和联邦法院就纵火，欺诈，民事诉讼，对100多起案件进行了证词和审判提供了专家证人证词。
推荐引用 推荐引用 UYGUN İ L İ KHAN, SEV İ L; ÖZER, MAHMUT; TANBERKAN, HANDE; 和 BOZKURT, VEYSEL (2024) “如何减轻在医学中部署人工智能的风险？”，土耳其医学科学杂志：第 54 卷：第 3 期，第 2 篇文章。https://doi.org/10.55730/1300-0144.5814 可在以下网址获取：https://journals.tubitak.gov.tr/medical/vol54/iss3/2
摘要：本研究旨在研究人工智能 (AI) 在医学领域的应用风险，并提出政策建议以降低这些风险并优化 AI 技术的优势。AI 是一项多方面的技术。如果得到有效利用，它有能力在健康领域以及其他几个领域对人类的未来产生重大影响。然而，这项技术的迅速传播也引发了重大的伦理、法律和社会问题。本研究通过回顾当前的科学工作并探索减轻这些风险的策略来研究 AI 在医学领域的整合的潜在危险。AI 系统数据集中的偏差可能导致医疗保健的不公平。基于人口统计群体狭隘代表的教育数据可能会导致 AI 系统对不属于该群体的人产生有偏见的结果。此外，人工智能系统中的可解释性和问责制概念可能会给医疗专业人员理解和评估人工智能生成的诊断或治疗建议带来挑战。这可能会危及患者安全并导致选择不适当的治疗方法。随着人工智能系统的普及，确保个人健康信息的安全将至关重要。因此，改进人工智能系统的患者隐私和安全协议势在必行。该报告提出了减少医疗领域越来越多地使用人工智能系统所带来的风险的建议。这些包括提高人工智能素养、实施参与式社会在环管理战略以及创建持续的教育和审计系统。将道德原则和文化价值观融入人工智能系统的设计中有助于减少医疗保健差距并改善患者护理。实施这些建议将确保人工智能系统在医学领域的高效和公平使用，提高医疗服务质量，并确保患者安全。
Z. Berkay Celik
我是系统安全研究人员。我的研究调查了软件和系统安全性的设计和评估，尤其是在新兴的计算平台以及它们运行的复杂物理环境上。为了实现我的研究目标，我将理论和实际问题与各种计算平台上的新算法方法联系起来。这些由安全驱动的科学问题提出了具有挑战性的问题，其中包括代表多个交互系统组件的行为，将不同的物理过程综合为代码分析，确定其复杂的安全性和隐私政策，以及正式推理系统组合性安全。