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World File Search SystemEverolimus
paxlovid DHCP_PSUSA-10984-202306
使用强大的CYP3A抑制剂Paxlovid在接受CYP3A代谢的伴随药物的患者中可以增加这些药物的血浆浓度。严重的不良反应的病例，其中一些是致命的，是由于paxlovid和免疫抑制剂之间的药物相互作用，包括钙调蛋白抑制剂（VOCLosporin，ciclosporin和artacrolimus）和MTOR抑制剂（依维氏症和sirolimus）。在某些情况下，观察到免疫抑制剂浓度迅速增加到有毒水平，导致威胁生命的条件。例如，高高克莫司水平会导致急性肾脏损伤，并增加由于过度的免疫抑制引起的严重感染的敏感性。paxlovid。需要与多学科小组（例如，医师，免疫抑制疗法的专家和/或临床药理学专家）进行咨询，以管理与钙调蛋白抑制剂（Ciclosporin and Mtorlimus）和canineurin抑制剂共同给药的复杂性
转移性肾细胞癌患者接受纳武单抗和卡博替尼治疗后病情进展，全身治疗或最佳支持治疗的效果：Meet‐Uro 19BEYOND 研究
2020 年，全球约有 431,000 例新诊断肾癌病例，导致 179,000 人死亡。1 肾细胞癌 (RCC) 是最常见的类型，占肾癌的近 90%，而透明细胞 RCC (ccRCC) 是最常见的组织学类型 (70%–90%)。2 纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 和国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 风险模型用于预测接受全身疗法治疗的 mRCC 患者的预后。最近，两项 III 期大型试验比较了 nivolumab（抗程序性死亡 1 受体抗体，PD-1）或 cabozantinib（多酪氨酸激酶抑制剂，TKI）与依维莫司，结果显示总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR) 显着改善。与依维莫司相比，卡博替尼还改善了无进展生存期 (PFS)。在这两项试验中，患者可能之前接受过一到两种 TKI 治疗。3–5
宫颈恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) – 系统文献综述和可能的新治疗方法的新病例报告
内脏器官的恶性神经鞘瘤极为罕见。迄今为止，全球文献中已报道了 19 例颈部神经鞘瘤。其中一例促使我们进行文献回顾。黑色素瘤和神经鞘瘤的鉴别诊断是使用标记物 HMB- 45 进行的，该标记物对黑色素瘤呈阳性，而对神经鞘瘤呈阴性。通过这一鉴别，我们在 20 例可能不是神经鞘瘤的病例中识别出两例。恶性颈部神经鞘瘤的预后不佳。尽管在健康组织中进行了切除，但仍有大约一半的病例在短时间内出现局部复发或远处转移。在一个病例中，基因测序揭示了一种潜在的治疗方法，即使用 mTOR 抑制剂依维莫司和曲妥珠单抗。不幸的是，无法测试这些治疗方案的潜在疗效，因为患者复发时正在另一家医院接受治疗，并且他们没有使用与 NGS 图谱相匹配的药物。
DBPR728：靶向MYC驱动癌的激酶抑制剂
发明描述DBPR728是一种口服可用的新型极光激酶A抑制剂，它是根据其降低C-Myc和N-Myc癌蛋白水平的效力选择的。DBPR728有效诱导细胞凋亡并抑制几种癌细胞系的增殖。DBPR728与II期研究药物Alisertib的头对头比较表明，DBPR728在回归或抑制多种肿瘤异种移植物上具有优越性（例如小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，肝癌，胰腺癌，髓母细胞瘤）过表达C-MYC和/或N-MYC。此外，与100 MPK 5W的剂量为2周相比，每周两次或每周两次以300 MPK或200 MPK的口服给药显示相似的肿瘤退化效力。dbpr728还显示了与依维洛里木斯（MTOR抑制剂）的协同作用，可在回归过表达MYC的小细胞肺癌肿瘤异种移植物。在21天的周期中以300 MPK QW接收DBPR728的小鼠中没有观察到明显的血液毒性。竞争优势
神经内分泌肿瘤中精确医学的分子分析和目标可行性：现实世界数据
结果：在156名合格患者中有114例获得了MPS，其中包括12％的Net-G1、42％Net-G2、13％的Net-G3和35％的神经内分泌癌（NEC）。主要部位为肺/胸腺（40％），胰腺（19％），胃肠道（16％），头颈部（10％），未知（10％）和其他患者的同步转移（10％）。最常见的MA是：Men1（25％），PTEN（13％），TP53（11％）和TSC2（9％），NEC中的Neuroenocrine肿瘤（NET）和TP53（50％）和RB1（18％）在NEC中。这些MA分子靶标（ESCAT）分类的临床可行性的ESMO量表为：I（5％），III（20％），IV（23％），X（27％）；在48％的患者中确定了假定的可操作MA。中位TMB为5.7 mut/ mb，3 TMB> 10和1 MSI净。在26％的患者中发现没有MA。对19例患者（4 NEC，15净）进行了分子匹配的治疗：免疫疗法（n = 3），Tipifarnib（n = 1），Notchi（n = 1），EGFRI（N = 2），HER2I（n = 1）和Everolimus（n = 11）（n = 11）。总体而言，有67％的患者的临床益处定义为GMI超过1.3，疾病控制率为78％。
晚期雌激素受体阳性乳腺癌中 PI3K-AKT 和 mTOR 的最佳靶向性
对于晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者，靶向治疗的不断增加提高了生存率，但关于这些患者的最佳治疗方法仍有许多需要学习。PI3K–AKT 和 mTOR 通路是乳腺癌中最常见的激活通路之一，它们在该肿瘤类型的发病机制中起着至关重要的作用，促使人们大力努力将该通路靶向特定的激酶中枢。已批准用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌的药物包括用于治疗 PIK3CA 突变肿瘤的 PI3K 抑制剂 alpelisib，用于治疗 PIK3CA 、 AKT1 或 PTEN 发生改变的肿瘤的 AKT 抑制剂 capivasertib，以及无论突变状态如何都可以使用的 mTOR 抑制剂依维莫司。由于有不同的抑制剂可供选择，医生可能需要决定应该在何时对个别患者使用哪种疗法。在这篇评论中，我们全面总结了我们目前对这些途径和三种抑制剂的理解，并讨论了临床中治疗的最佳顺序策略，特别是在使用 CDK4/6 抑制剂后。
分子通路利用从细胞系到肿瘤和患者来源的异种移植的转移学习增强药物反应预测
计算模型已成功预测癌细胞系数据中的药物敏感性，为指导精准医疗创造了机会。然而，将这些模型转化为肿瘤仍然具有挑战性。我们提出了一种新的迁移学习工作流程，该工作流程基于源自基因组特征的分子通路，将药物敏感性预测模型从大规模癌细胞系转移到肿瘤和患者来源的异种移植。我们进一步计算特征重要性以确定对药物反应预测最重要的途径。我们在肿瘤（AUROC = 0.77）和三阴性乳腺癌患者来源的异种移植（RMSE = 0.11）上获得了良好的表现。利用特征重要性，我们强调了 ER-Golgi 运输通路与乳腺癌患者依维莫司敏感性之间的关联以及 II 类组蛋白去乙酰化酶和白细胞介素-12 在三阴性乳腺癌药物反应中的作用。通路信息支持将药物反应预测模型从细胞系转移到肿瘤，并可以提供预测背后的生物学解释，作为临床环境使用的垫脚石。
FKBP12 的天然产物配体：免疫抑制抗真菌剂 FK506、雷帕霉素等
微生物产生天然产物作为对抗土壤微环境中竞争性微生物和捕食者的手段。现代医学利用这些天然化合物作为药物开发的生物活性剂。FK506 结合蛋白 (FKBP) 是一种催化顺反肽基脯氨酰异构化的酶，这是蛋白质折叠和功能过程中的关键步骤。FKBP 在真核生物中是保守的，可以结合天然产物形成复合物，抑制细胞内靶标，包括钙调磷酸酶、TOR 和着丝粒相关蛋白 CEP250。这些天然产物特异性地与普遍存在的 FKBP 结合，形成对其靶标具有高度特异性的蛋白质-药物复合物，这为开发 FK506（他克莫司）和雷帕霉素（西罗莫司）及其类似物（吡美莫司、依维莫司、替西罗莫司）铺平了道路，使其成为 FDA 批准的用于移植接受者、癌症化疗、皮肤病学和介入心脏病学的药物。此外，由于产生 FKBP12 配体的生物体居住在土壤中，天然产物可以在土壤中生存，这进一步说明了为什么这些配体具有开发为抗菌剂的潜力。本综述的目的是突出天然产物 FKBP12 配体的已知和未知靶标，以评估进展并进一步促进该领域的研究。
213312Orig1s000 综合审查 - accessdata.fda.gov
表格表 表 1：提交前和提交时监管活动摘要 ...................................................................................................................... 28 表 2：西罗莫司、依维莫司和 ABI-009 对肿瘤生长和存活率的影响（FDA 表） ................................................................................................................ 36 表 3：第 1、4 和 7 天肿瘤和血液中的药物浓度（FDA 表） ............................................................................................. 37 表 4：使用 ABI-009、西罗莫司或依维莫司治疗后磷酸化 S6 阳性百分比面积（FDA 表） ............................................................................................................. 37 表 5：西罗莫司和 Secorapamycin 在大鼠中的药代动力学参数（FDA 表） ............................................................................................. 40 表 6：ABI-009 临床药理学重点 ............................................................................................................................. 48 表 7：申请人对内在因素协变量亚组的分析（报告为平均值和 95% 可信区间） ........................................................................................................................................... 66 表 8：NDA 中包括的已完成和正在进行的临床研究 .......................................................................... 72 表 9：研究管理结构 ...................................................................................................................... 78 表 10：PEC-001 研究研究者现场审计 ............................................................................................. 85 表 11：PEC-001 研究服务提供商审计 ............................................................................................. 85 表 12：患者处置 ...................................................................................................................... 87 表 13：患者处置（FDA 分析） ............................................................................................. 88 表 14：方案偏差（入组分析集） ............................................................................................. 89 表 15：主要终点敏感性分析 ............................................................................................................. 90 表 16：患者人口统计学和基线特征（安全性分析集） ................................................................. 91 表 17：患者人口统计学和基线特征（疗效分析集） ................................................................. 93 表18：癌症病史（安全性分析集） .............................................................................. 94 表 19：PEComa 既往癌症治疗史（安全性分析集） .............................................. 96 表 20：PEComa 既往癌症全身治疗（安全性分析集 - 转移性组） …………………………………………………………………………………………………………………………………97 表 21：PEComa 既往癌症放射治疗（安全性分析集） ........................................ 98 表 22：PEComa 既往癌症相关手术（安全性分析集） ........................................ 100 表 23：超过 1 名患者按身体系统和医疗状况划分的既往和当前病史（安全性分析集） ............................................................................................................................. 103 表 24：超过 1 名患者按身体系统和手术程序划分的总体手术史（安全性分析集） ............................................................................................................. 105 表 25：给药周期数、治疗持续时间和输注次数（安全性分析集） ............................................................................................................................. 107 表 26：至少中断一次、剂量减少或剂量减少速率的患者数量以及中断输注的次数（安全性分析集） ............................................................................. 108 表 27：每位患者的实际剂量、每位患者的累积剂量、平均剂量强度和方案剂量百分比（安全性分析集） ............................................................................................. 110 表 28：超过 1 名患者总体的伴随用药发生率按 WHO 治疗主组划分（安全性分析集）..................................................................................................... 112 表 29：伴随手术发生率（安全性分析集）...................................................................................... 114
将 FDA 批准的药物重新用作治疗抑制剂......
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人中最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。GBM 的致命性在于其高度侵袭性、浸润性和神经破坏性，导致治疗失败、肿瘤复发和死亡。即使采用目前的手术、放疗和化疗等标准治疗方法，存活的肿瘤细胞也会侵入整个大脑。我们之前已经表明，这种侵袭性表型是由富含肌动蛋白的膜基结构（称为侵袭性伪足）促成的。在经治疗后存活下来的 GBM 细胞中，侵袭性伪足的形成和基质降解活性增强。药物再利用提供了一种识别现有药物新治疗应用的方法，而无需发现或开发以及相关的临床实施时间。我们研究了几种 FDA 批准的药物，因为它们既可以作为降低细胞活力的细胞毒性药物，也可以作为 GBM 细胞系中的“抗侵袭性伪足”药物。根据细胞毒性特征，我们选择了三种药物，即硼替佐米、依维莫司和氟达拉滨，以测试它们对 GBM 细胞侵袭的影响。这三种药物除了降低 GBM 细胞活力外，还降低了辐射/替莫唑胺诱导的侵袭性足活动。这些药物表现出有效的特性，值得进一步研究，并有可能作为 GBM 治疗方案的一部分实施。