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神经肿瘤学 - neurooncology.cz
摘要 成人胶质瘤、神经胶质细胞和神经元肿瘤患者的主要治疗方法是手术、放疗和化疗相结合。对于许多全身性癌症，靶向治疗是标准治疗的一部分，然而，大多数这些靶点在中枢神经系统 (CNS) 肿瘤中的预测意义仍未得到充分研究。尽管如此，越来越多的人开始使用先进的分子诊断技术来识别潜在的靶点，并且已获得针对中枢神经系统肿瘤中也存在的靶点的肿瘤无关监管批准。这就提出了一个问题：何时以及针对哪些靶点对成人中枢神经系统肿瘤患者进行测试是有意义的。本指南以证据为基础，回顾了针对成年胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤患者的 RAS/MAPK 通路（BRAF、NF1）、生长因子受体（EGFR、ALK、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK)、血小板衍生的生长因子受体 α 和 ROS1）、细胞周期信号传导（CDK4/6、MDM2/4 和 TSC1/2）和基因组稳定性改变（错配修复、POLE、高肿瘤突变负荷 (TMB)、同源重组缺陷）的靶向治疗的现有证据。目前，BRAF p.V600E 变异的靶向治疗将被视为复发性胶质瘤患者标准治疗的一部分，目前正在等待监管部门的批准。对于已获批的 NTRK 融合和高 TMB 肿瘤无关疗法，其对中枢神经系统肿瘤成年患者的疗效证据非常有限，最好在前瞻性临床登记和试验中进行治疗。对于 FGFR 融合或突变的中枢神经系统肿瘤的靶向治疗，正在进行临床试验以确认迄今为止在篮子试验中观察到的适度活性。对于所有其他已审查的靶向治疗，目前缺乏对中枢神经系统肿瘤有益的证据，应在可用的临床试验背景下进行测试/治疗。
晚期胆管癌的新型靶向疗法
胆管癌 (CCA) 是一组罕见且侵袭性的肝胆道恶性肿瘤，包括肝外胆管癌 (eCCA) 和肝内胆管癌 (iCCA)，前者进一步细分为远端胆管癌 (dCCA) 和肝门部胆管癌 (pCCA) [ 1 , 2 ]。值得注意的是，这些亚组不仅来自胆道系统的不同解剖位置，而且在预后、病因、生物学和流行病学方面也存在显著差异 [ 3 , 4 ]。在过去十年中，下一代测序技术的出现为识别 CCA 的重要分子特征铺平了道路，大量报告观察到特定 CCA 亚型独有的基因畸变 [ 5 , 6 ]。这些发现导致了多种分子靶向疗法的开发，大约 50% 的 CCA 患者携带潜在可用药物治疗的异常 [ 7 , 8 ]。事实上，已经描述了许多潜在的治疗靶点，包括成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 融合、异柠檬酸脱氢酶 (IDH)-1 突变、BRAF 突变和神经营养酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合 [ 9 – 12 ]。关于 FGFR 靶向药物，FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 抑制剂 pemigatinib 于 2020 年 4 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗携带 FGFR2 融合或重排的既往接受过治疗的 CCA 患者 [ 13 – 15 ]。此次批准基于 II 期 FIGHT-202 临床试验的结果。该试验显示，pemigatinib 的总体反应率 (ORR) 为 35%，中位总生存期 (OS) 为 21.1 个月，中位随访期为 17.8 个月 [ 16 ]。此外，其他几种 FGFR 抑制剂正在接受评估，目前在 CCA 患者中处于不同的开发阶段，包括 derazantinib、infigratinib 和 futibatinib，其中后者最近在 FOENIX-CCA2 临床试验中显示 ORR 为 37.3%，中位反应持续时间为 8.3 个月 [ 17 – 19 ]。同样，IDH 抑制剂也在 CCA 中进行研究，大约 13–15% 的 iCCA 患者会出现 IDH-1 突变 [ 20 ]。最近发表的 ClarIDHy III 期试验比较了 IDH-1 抑制剂 ivosidenib 与安慰剂在已接受过两线全身治疗的 IDH-1 突变型 CCA 中的疗效 [ 21 ]。值得注意的是，与安慰剂组相比，ivosidenib 组的无进展生存期 (PFS) 有所改善，中位 PFS 分别为 2.7 个月和 1.4 个月（风险比 (HR) 0.37；95% 置信区间 (CI) 0.25–0.54；单侧 p < 0.0001），并且 OS 呈优先趋势。此外，其他几种分子靶向治疗最近也报告了有趣的结果，II 期 ROAR 试验的结果就证明了这一点，该试验评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变型 CCA 患者的效果 [ 22, 23 ]；而且，大量 I 期至 III 期临床试验正在评估新型靶向疗法，作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用，并可能在未来几年进一步改变 CCA 的治疗前景 [ 24 , 25 ]。然而，仍有一些重要问题有待解决。首先，靶向治疗的疗效在很大程度上受到获得性耐药性的限制，而继发性多克隆突变在这种情况下是一个显著的挑战 [ 26 , 27 ]。因此，
探索太阳系中洞穴的科学和技术要求
Cholangiocarcinoma (CCA) includes a group of rare and aggressive hepatobiliary malignancies, including extrahepatic cholangiocarcinoma (eCCA) and intrahepatic cholan- giocarcinoma (iCCA), with the former further subdivided into distal (dCCA) and perihilar cholangiocarcinoma (pCCA) [ 1 , 2 ].值得注意的是，这些亚组不仅来自胆道树的不同解剖位置，而且在预后，病因学，生物学和流行病学方面存在显着差异[3，4]。在过去的十年中，下一代测序的出现为识别CCA重要分子特征的鉴定铺平了道路，其中大量报告观察到特定CCA亚型独有的遗传畸变[5，6]。这些发现导致在这种情况下发展了几种分子靶向疗法，大约50％的CCA患者具有潜在的可毒物质[7，8]。实际上，已经描述了许多潜在的治疗靶标，包括纤维细胞生长因子受体（FGFR）融合，等异急塞脱氢酶（IDH）-1的突变，BRAF突变和神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）基因融合[9-12]。针对FGFR靶向药物，FGFR1，FGFR2和FGFR3抑制剂Pemigatinib于2020年4月获得食品和药物管理局（FDA）批准，用于先前治疗的携带FGFR2融合或重排的CCA患者[13-15]。批准是基于II期Fight-202临床试验的结果，在该试验中，Pemigatinib报告的总回应率（ORR）为35％，中位数为17.8个月后，总体生存率（OS）为21.1个月[16]。此外，还评估了其他几种FGFR抑制剂，目前在CCA患者中处于不同的发育阶段，包括derazantinib，infratinib和Futibatinib，最近的ORR为37.3％，ORR为37.3％，而Foenix-CCA2临床试验中的反应持续时间为8.3个月。同样，在CCA中研究了IDH抑制剂，在大约13-15％的ICCA患者中，IDH-1突变发生了术[20]。最近发表的Claridhy III期试验比较了IDH-1抑制剂Ivosidenib与IDH-1突变体CCA中的安慰剂，后者接受了多达两条系统治疗[21]。值得注意的是，与安慰剂组相比，ivosidenib的臂显示出无进展的生存率（PFS），中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（危险比（HR）0.37; 95％施加性间隔（CI）0.25-0.54; One-One-One-side P <0.000101 and As ans As As As As A.As Asa and A.As As As A.As A.As As As Asaf。此外，通过评估dabrafenib plus trametinib对BRAF V600E-Mutated-Muthated CCA的患者的相结合的发现，最近报告了其他几种分子靶向治疗，最近报道了造成的结果。此外，III期临床试验的数量令人印象深刻，正在评估新颖的焦油疗法，作为单一疗法或与其他抗癌药物结合使用，并可能在明年几年进一步改变CCA的治疗景观[24，25]。但是，重要的问题仍有待解决。因此，首先，靶向治疗的效率受到获得的抗药性发作的限制，其次级多克隆突变在这种情况下代表了一个显着的挑战[26，27]。
实体瘤管道
TNBC，三阴性乳腺癌； CCR8，CC趋化因子受体8; CD3，分化3群； CRC，结直肠癌； CSF-1R，刺激性因子-1受体； DGKζ，二酰基甘油激酶ζ； DKK1，Dickkopf-1; DLL3，类似三角洲的配体3; ESCC，食管鳞状细胞癌； FGFR，成纤维细胞生长因子受体； GBRCAM，种系BRCA突变； GC-GEJC，胃癌 - 糖食管癌； HCC，肝细胞癌； 1L，第一行； MCRPC，转移性cast割前列腺癌； MTX，维护处理； NSCLC，非小细胞肺癌； PARP，聚（ADP-核糖）聚合酶； PI3KΔ，磷酸肌醇3-激酶三角洲； PSOC，铂敏感的卵巢癌； RAF，快速加速的纤维肉瘤； STEAP1，前列腺1的六跨膜上皮抗原； VEGFR，血管内皮生长因子受体。
胃食管癌患者的精准医疗：ProfiLER 程序的子集分析
结果 147 例患者中，腺癌 (n=86, 59%)、印戒细胞癌 (n=37, 25%) 和鳞状细胞癌 (n=21, 14%) 为主要组织学类型。114 例 (78%) 患者可进行基因组分析。最常见的基因组变异包括 ERBB2 (15%)、KRAS (12%)、CCND1 (7%)、FGFR1-3 (8%)、EGFR (5%) 和 MET (3%)、TP53 (51%) 和 CDKN2A/B (10%)。ERBB2、MET 和 FGFR 变异仅见于腺癌和印戒细胞亚型，而 CCND1 扩增、TP53 突变和 CDKN2A/B 缺失见于腺癌和鳞状细胞亚型。 9 名患者 (8%) 接受了与其基因组变异相匹配的治疗，其中 5 名患者实现了疾病控制。在一项探索性分析中，诊断时患有 IV 期疾病且具有可操作变异的患者与没有可操作变异的患者相比，总生存期更长。
培米加替尼联合
胆管癌 (CCA) 是仅次于肝细胞癌 (HCC) 的第二大常见原发性肝癌，发病率相对较低，约占所有胃肠道肿瘤的 3% ( Razumilava and Gores，2014 )。根据解剖位置，CCA 可细分为肝内 CCA (iCCA)、肝门部 CCA 和远端 CCA ( Ilyas et al., 2018 )。近年来，全球 iCCA 的发病率呈上升趋势 ( Valle JW. et al., 2021 )。手术仍然是可切除的 iCCA 唯一可能治愈的选择，但术后复发率高达 70% – 75% ( Vogel et al., 2023a )。此外，大量患者在诊断时已是晚期，无法手术。 iCCA 最常见的转移部位包括肝内、淋巴结、肺和骨转移。然而，脑转移 (BM) 极为罕见且预后不良，中位总生存期 (OS) 仅为 3.7 个月 ( Liu et al., 2022 )。迄今为止，尚无针对这些患者的既定治疗指南。此前，晚期 CCA 的标准一线治疗是吉西他滨和顺铂为基础的化疗，但中位 OS 不到 1 年 ( Valle J. et al., 2021 )。近年来，靶向治疗，包括针对成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 突变、B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶 (BRAF) V600E 突变、神经营养酪氨酸受体激酶 (NTRK) 融合和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 扩增的治疗（Lamarca 等人，2022 年）以及免疫检查点抑制剂 (ICI)，正在迅速改变晚期 CCA 患者的治疗前景（Mauro 和 Forner，2023 年）。13% - 20% 的 iCCA 患者存在 FGFR2 融合或重排（Sohal 等人，2016 年）。针对FGFR2融合的代表性药物包括培米加替尼、夫替巴替尼、埃达替尼和德拉替尼（Vogel et al., 2023b）。FIGHT-202研究显示，接受培米加替尼治疗的FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为82%。与其他FGFR突变和非FGFR突变组相比，ORR、无进展生存期（PFS）和OS均显著改善（Abou-Alfa et al., 2020）。其他FGFR抑制剂在I/II期试验中也表现出较高的缓解率，尤其是在FGFR2融合患者中（Lamarca et al., 2020）。然而，这些研究主要集中于FGFR2抑制剂的单药治疗。此前，许多研究表明，放射治疗通过影响癌症免疫周期的几乎所有步骤来刺激强大的抗肿瘤免疫反应，将通常免疫力低下的“冷”肿瘤转变为具有丰富淋巴细胞浸润的“热”肿瘤，从而增强ICI治疗的疗效（Zhang等，2022 ）。此外，靶向药物（包括 pemigatinib）可以触发高度免疫原性的癌细胞死亡形式，从而启动癌症免疫循环（Petroni 等人，2021 ）。这些理论基础支持联合治疗策略的临床应用。本病例报告讨论了一名 FGFR2 融合阳性且 BM iCCA 患者，该患者使用 pemigatinib、ICI 和立体定向放射治疗 (SBRT) 治疗 BM 取得了出色的治疗效果。此外，相关
与顺铂，紫杉醇和...
摘要。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为癌症治疗的新领域。These agents include inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), BRAF, mitogen‑activated protein kinase kinase (also referred to as MEK), bcr‑abl, c‑KIT, platelet‑derived growth factor (PDGFR), fibroblast growth factor receptor (FGFR), anaplastic lymphoma激酶（ALK）和血管内皮生长因子（VEGF）。随着TKI的不断发展的应用，人们对这些药物潜在的皮肤毒性广度的认识越来越高。在这篇综述中，我们概述了在TKIS治疗期间可能发生的潜在威胁生命的严重不良反应（SCARS）。这些毒性包括史蒂文斯·约翰逊综合征（SJS），有毒表皮坏死溶解（十），药物与嗜酸性粒细胞和全身性症状（着装）以及急性广泛性的脓疱性脓疱病（AGEP）。
精确医学治疗晚期胃食管治疗腺癌：正在进行的工作
摘要：胃食管腺癌（GEA）代表一种异质性疾病，当被诊断为局部晚期或转移性时，它的特征是预后不良。在过去的几年中，已经提出了几种分子分类，以试图个性化被诊断出患有晚期疾病的患者的治疗。尽管如此，尽管有很大的效果，但精密药物仍然远非现实。由于基于DNA和RNA测序的高通量技术的应用，分子分析的改善已经开辟了一种新的情况，导致治疗个性化。靶向表皮生长因子受体（HER）2，Claudine，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的可能性以及通过分子匹配疗法进行的其他改变的可能性可以显着改善晚期胃癌患者的临床结果。另一方面，免疫疗法的发展也可能代表选定人群中有前途的策略。在这篇综述中，我们试图描述与GEA进展有关的新途径和分子匹配的疗法的结果。
469 项汇总安全性分析
摘要 ◥ 目的：福替巴替尼是一种共价结合的成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)1-4 抑制剂，已获批用于治疗具有 FGFR2 融合/其他重排的难治性晚期肝内胆管癌 (iCCA)。进行了综合分析以评估安全性并为不可切除/转移性肿瘤（包括 iCCA）患者管理福替巴替尼相关不良事件 (AE) 提供指导。患者和方法：汇总了三项全球 I 期或 II 期福替巴替尼研究 (NCT02052778；JapicCTI-142552) 的数据。根据 NCI CTCAE v4.03 对 AE 进行分级（如适用）。对接受任何福替巴替尼起始剂量（总体人群）的患者和接受批准起始剂量（每天一次 20 毫克）的患者进行了安全性分析。结果：共分析了 469 名患有 33 种已知肿瘤类型的患者，其中 318 名接受了富替巴替尼治疗
bintrafusp alfa 作为局部晚期/转移性胆道癌患者二线治疗的 2 期试验
缩写：AE，不良事件；BTC，胆道癌；CR，完全缓解；DOR，缓解持续时间；ECOG，东部肿瘤协作组；EHCC，肝外胆管癌；5-FU，5-氟尿嘧啶；FGFR，成纤维细胞生长因子受体；GC，胆囊癌；IDH，异柠檬酸脱氢酶；IHCC，肝内胆管癌；NE，不可评估；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PD，进展性疾病；PD-L1，程序性死亡配体1；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；RECIST，实体肿瘤疗效评价标准；SD，病情稳定。 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 这是一篇开放获取的文章，根据知识共享署名-非商业性-禁止演绎许可 4.0 (CCBY-NC-ND) 条款分发，允许下载和共享作品，前提是正确引用。未经期刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。版权所有 © 2023 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版。