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科学期刊
癌细胞以两步的方式将成纤维细胞用于癌症相关的成纤维细胞（CAF）。首先，癌细胞分泌外泌体将静态成纤维细胞编程为活化的CAF。第二，癌细胞通过激活信号转导途径维持CAF表型。我们合理地认为，抑制这一两步过程可以将CAF标准化为静止的成纤维细胞并增强免疫疗法的功效。我们表明，针对癌细胞的纳米型纳米脂质体抑制外泌体生物发生的顺序步骤，并从肺癌细胞中释放，阻止了肺成纤维细胞分化为CAFS。并行，我们证明了CAF为靶向的纳米溶剂，它们阻止成纤维细胞生长因子受体（FGFR）中的两个不同节点 - WNT/β-蛋白-CATENIN信号传导路径 - 可以将CAF逆转为quiescent的成纤维细胞。两种纳米型体的共同给药可显着改善细胞毒性T细胞的浸润，并增强αPD-L1在免疫能力肺癌的抗肿瘤疗效。同时阻止了肿瘤外泌体介导的成纤维细胞的激活和FGFR-WNT/β-catenin信号传导构成了增强免疫疗法的有希望的方法。
加州大学戴维斯分校
摘要：晚期胃肠道 (GI) 癌症的治疗越来越依赖分子治疗。HER2 和 PD-L1 状态的分子分析是转移性胃食管 (GEJ) 癌的标准，用于预测曲妥珠单抗（HER2 靶向治疗）和帕博利珠单抗（抗 PD-1 治疗）的益处，而扩展 RAS 和 BRAF 检测是转移性结直肠癌的标准，用于预测表皮生长因子受体 (EGFR) 靶向治疗的益处。错配修复 (MMR) 或微卫星不稳定性 (MSI) 检测是所有晚期 GI 癌的标准，用于预测帕博利珠单抗的益处，转移性结直肠癌的标准是使用或不使用伊匹单抗的纳武单抗。我们在此回顾了近期的开创性试验，这些试验进一步推进了这些癌症的靶向治疗，包括胰腺癌中的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制、结肠癌中的 BRAF 抑制以及胆道癌中的异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制。胃肠道恶性肿瘤的靶向治疗是这些晚期癌症治疗模式不可或缺的组成部分，并且已广泛确立了通过标准分子分析来确定候选药物的必要性。
新型受体酪氨酸激酶途径抑制剂靶向放射性核素治疗胶质母细胞瘤
摘要：胶质母细胞瘤（GB）仍然是最致命的脑肿瘤，其特征是锻炼率高和耐药性。在GB中常见受体酪氨酸激酶的过表达和/或突变，随后导致许多下游途径激活对肿瘤进展和耐药性产生关键影响。因此，已经研究了受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKI），以改善GB的惨淡预后，以发展成一个个性化的靶向治疗策略，并具有更好的治疗结果。在诊所已批准了许多RTKI，几种放射性药物是（前）临床试验的一部分，是一种非侵入性方法，可以鉴定可以从RTKI中受益的患者。后者打开了pheranostic应用的范围。在这篇综述中，提出了RTKI的当前治疗，核成像和靶向放射性核素治疗的现状。焦点将基于七个酪氨酸激酶受体，基于它们在GB中的核心作用：EGFR，VEGFR，MET，PDGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和IGF1R。最后，通过分析TKI的结构和生理特征，并通过有希望的临床试验结果，根据它们成为新的治疗性GB放射性药物的潜力选择了四个小分子RTKI。
推荐引用 推荐引用 Schwark K, Messinger D, Cummings JR, et al. 受体酪氨酸激酶 (RTK) 靶向治疗儿科高级
儿童高级别胶质瘤 (pHGG)，包括弥漫性中线胶质瘤 (DMG) 和非中线肿瘤，仍然是最致命的肿瘤诊断之一（以下均称为“ pHGG ”）。针对关键致癌受体酪氨酸激酶 (RTK) 驱动因素的靶向治疗方案已得到广泛研究，使用小分子 RTK 抑制剂，但缺乏能够重现 pHGG 生物学的适当体内模型一直是一个研究挑战。值得庆幸的是，动物模型方面已取得许多最新进展，包括 Cre 诱导转基因模型以及宫内电穿孔 (IUE) 模型，它们可以紧密重现人类 pHGG 肿瘤的显着特征。测序研究发现，超过 20% 的 pHGG 存在血小板衍生的生长因子-α (PDGFRA) 改变，使得通过靶向酪氨酸激酶进行生长因子建模和抑制成为一个有趣的领域。由于其他生长因子（包括 FGFR、EGFR、VEGFR 以及 RET、MET 和 ALK）也经常发生改变，因此也有必要对这些受体进行建模。我们在此回顾了小鼠建模和在临床环境中对最重要的 RTK 进行精确靶向的最新进展。我们还回顾了该领域的最新研究，其中包括在临床前或临床环境中用于治疗 pHGG 的几种小分子 RTK 抑制剂。
一种新的机械扭矩器将细胞拥挤动态链接到...
机械微环境（例如细胞拥挤）的动态变化调节谱系命运以及细胞增殖。尽管已经对增殖接触抑制的调节机制进行了广泛的研究，但尚不清楚细胞拥挤如何引起谱系规范。在这里，我们发现众所周知的癌基因ETS变体转录因子4（ETV4）是将机械微环境和基因表达联系起来的分子传感器。在人类胚胎干细胞不断增长的上皮中，细胞拥挤动力学被转化为ETV4表达，是未来谱系命运的预案例。通过细胞拥挤的灭活开关的ETV4灭活，使人胚胎干细胞上皮细胞中神经外胚层分化的潜力。从机械上讲，细胞拥挤会使整联蛋白 - 肌球蛋白途径失活，并阻止成纤维细胞生长因子受体（FGFRS）的内吞作用。中断的FGFR内吞作用可通过ERK失活引起ETV4蛋白稳定性的明显降低。数学建模表明，人类胚胎干细胞上皮细胞密度的动力学精确地决定了时空ETV4表达模式，因此，谱系发育的时机和几何形状。我们的发现表明，干细胞上皮中的细胞拥挤动力学使用ETV4作为关键机械传感器驱动时空谱系规范。
重新访问靶向疗法和晚期胆管癌的免疫疗法
胆管癌（CCA）是一种罕见且具有侵略性的恶性肿瘤类型。在过去的几年中，CCA发病率有所增加。手术是唯一有效的治疗方法，但仅适用于少数患者。全面治疗是终末CCA患者的正常疗法，具体取决于吉西他滨和顺铂联合化疗。在过去十年中，下一代测序技术的出现可用于识别CCA的重要分子特征，而多项研究表明，不同的CCA亚型具有独特的遗传畸变。靶向纤维细胞生长因子受体（FGFR），等酸脱氢酶（IDH）和表皮生长因子受体2（EGFR2）是新兴的靶向疗法。此外，研究表明免疫疗法在CCA中具有关键功能。正在进行关于程序性细胞死亡蛋白1抑制剂（PD-1），嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和肿瘤纤维纤维细胞（TILS）的研究。研究表明，在CCA中有针对性的治疗，免疫疗法和常规化学疗法具有某些机械联系，并且这些结合可以大大改善晚期CCA患者的预后。本研究旨在回顾CCA的靶向疗法和免疫疗法的研究进度。
文章 靶向自乳化药物输送系统可恢复耐药肿瘤对多西他赛的敏感性
摘要：在抗癌治疗中使用多西他赛 (DTX) 等化疗药物通常与副作用和耐药性的发生有关，这会大大削弱药物的疗效。在这里，我们证明了用依诺肝素 (Enox) 包覆的自乳化药物输送系统 (SEDDS) 是一种在耐药肿瘤中输送 DTX 的有前途的策略。SEDDS 预浓缩物和释放介质 (水) 之间的 DTX 分配研究表明，在释放介质中稀释后，药物可以很好地保留在 SEDDS 中。所有 SEDDS 制剂在盐水中稀释后都显示出平均直径在 110 到 145 nm 之间的液滴，并且溶血活性可以忽略不计；灭菌后液滴大小保持不变。与对照组相比，含有 DTX 的 Enox 涂层 SEDDS 对不同实体肿瘤细胞（特征为高水平 FGFR）表现出更强的细胞生长抑制作用，这是由于 Enox 介导的 DTX 内化作用增加所致。此外，只有 Enox 涂层 SEDDS 能够通过抑制这两种主要 DTX 外排转运蛋白的活性，恢复表达 MRP1 和 BCRP 的耐药细胞对 DTX 的敏感性。这些制剂的有效性和安全性也在耐药非小细胞肺癌异种移植中得到体内证实。
骨肉瘤治疗中的受体酪氨酸激酶
最近的临床试验表明，几种多靶性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可有效治疗骨肉瘤。但是，这些TKI有许多目标，目前尚不清楚这些靶标在骨肉瘤治疗中具有关键作用。在这篇综述中，我们首先总结了在ClinicalTrials.gov上注册的临床试验中研究的TKI。此外，我们比较并讨论这些TKI的目标。我们发现骨肉瘤具有有希望的治疗作用的TKI包括apatinib，Cabozantinib，Lenvatinib，Regorafenib和Sorafenib。骨肉瘤治疗的主要靶标可能包括VEGFR和RET。MET，IGF-1R，AXL，PDGFRS，试剂盒和FGFR的受体酪氨酸激酶（RTK）可能是相关的，但对骨肉瘤治疗的靶标可能不重要。抑制一种用于治疗骨肉瘤的RTK无效。 有必要同时抑制几个相关的RTK，以实现骨肉瘤治疗的突破。 本综述提供了有关骨肉瘤治疗中有关TKI目标的全面信息，对于在该领域的进一步研究将很有用。抑制一种用于治疗骨肉瘤的RTK无效。有必要同时抑制几个相关的RTK，以实现骨肉瘤治疗的突破。本综述提供了有关骨肉瘤治疗中有关TKI目标的全面信息，对于在该领域的进一步研究将很有用。
人工智能在诊断和管理非综合征性颅缝早闭中的应用：全面回顾
颅缝早闭是指颅缝过早融合，从而改变骨骼生长并导致头部形状异常 [1] 。流行病学研究表明，颅缝早闭的发病率约为每 1,700 个活产婴儿中 1 个 [1] 。颅缝早闭可分为综合征型或非综合征型，后者占大多数病例 [2] 。虽然颅缝早闭的病因尚未完全阐明，但存在几种假设。一些研究将母体因素（例如双角子宫导致宫内受限或妊娠期间使用丙戊酸钠）与颅缝早闭风险增加联系起来 [2] 。最近，已发现几种与颅缝早闭有关的基因突变。这些包括成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 和 TWIST 基因，主要以常染色体显性模式遗传；然而，这些基因在非综合征性颅缝早闭中偶尔出现 [2] 。融合缝处的骨骼生长改变和未受影响缝处的补偿性生长导致头部形状异常 [3] 。每个缝线受累都会导致不同的头部形状，因此颅缝早闭是一种临床诊断。然而，带有 3D 重建的 CT 扫描是黄金标准，因为它可以可视化任何融合缝线和任何明显的脑结构异常 [2] 。然后可以通过 MRI 进一步评估这些。可以为家庭提供基因检测，以更好地规划任何后续孩子 [4] 。
2020; 16(16): 3149-3162. doi: 10.7150/ijbs.46645 研究论文鉴定促进癌症进展的新型癌症干细胞亚群
背景：癌症干细胞 (CSC) 的生物学特征是自我更新、多向分化和无限增殖，诱导抗肿瘤药物耐药性和转移。在本研究中，我们试图描绘 CSC 介导的生物学特性的基线景观，了解它对于肿瘤进化、抗肿瘤药物选择和对致命恶性肿瘤的耐药性至关重要。方法：我们对来自一对原发性和转移性集合管肾细胞癌 (CDRCC) 部位的 15208 个细胞进行了单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析。通过 t-SNE、RNA 速度、单片和其他计算方法识别和表征细胞亚群。所有单细胞测序数据的统计分析均在 R 和 Python 中进行。结果：识别和表征了一个由 1068 个细胞组成的 CSC 群体，显示出优异的分化和自我更新特性。这些CSCs处于分化过程的中心，在空间和时间上依次转化为CDRCC原发细胞和转移细胞，并在骨转移微环境中通过正反馈回路在促进骨破坏过程中起着重要作用。此外，CSC特异性标志基因BIRC5、PTTG1、CENPF和CDKN3与CDRCC预后不良相关。最后，我们指出PARP、PIGF、HDAC2和FGFR抑制剂能够有效靶向CSC，可能是CDRCC的潜在治疗策略。结论：本研究结果可能为CSC的鉴定提供新的思路，有助于进一步了解人类CDRCC的耐药、分化和转移机制。