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螺吲哚封端的选择性 HDAC6 抑制剂 - Usiena air
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开发一流的双重 Sirt2/HDAC6 抑制剂作为双重抑制微管蛋白去乙酰化的分子工具
摘要：微管蛋白去乙酰化酶 sirtuin 2 (Sirt2) 和组蛋白去乙酰化酶 6 (HDAC6) 的失调与癌症和神经退行性疾病的发病机制有关，因此这两种酶是药物干预的有希望的靶点。在此，我们报告了首创的双重 Sirt2/ HDAC6 抑制剂的设计、合成和生物学表征，作为双重抑制微管蛋白去乙酰化的分子工具。使用生化体外测定和基于细胞的靶标参与方法，我们确定 Mz325 ( 33 ) 是两种靶标酶的强效选择性抑制剂。Sirt2 和 HDAC6 与 33 的构造块复合物的 X 射线晶体结构进一步证实了对两个靶标的抑制。在卵巢癌细胞中，与单独或联合使用未结合的 Sirt2 和 HDAC6 抑制剂相比， 33 对细胞活力的影响增强。因此，我们的双重 Sirt2/HDAC6 抑制剂是研究微管蛋白去乙酰化双重抑制的后果和治疗潜力的重要新工具。■ 简介
X射线断层扫描应用于海啸沉积物
1 UMR 1107插入/UCA，Chu Clermont Ferrand，Universit和Clermont Auvergne，Neurmont Ferrand，法国； sylvain.lamoine@uca.fr（S.L.）; （M.C。）; David.A.Barrien.com（D.A.B.）; vanexs_63@glass.com（V.P.）; （M.F.）; laetitia.prival@uc.fr（L.P.）; julie.barri@uca.fr（J.B。）; funfish-fill.fr（l.b。）;大卫。）; youussef。）; alain.eschanger@uca.fr（A.E。）2 IGRS，CNR，INSERM，FACUL和DESIGN，UNIVERSIT和CLERMONT AUVERGNE，63000 CLEMONT-FERRAND，法国； emilie.big enmity.fr（E.B.）; benjamin.bertin@uca.fr（B.B.）; yoan.enabled@uca.fr（y.r。）3秋天和法国63000 Clermont Ferrand的Clermont Auvergne的病人陪伴的灾难； Clermont-Ferrand，诊所和创新，63000 Clermont Ferrand，法国6镇痛研究所，Facul and Decine，BP38，63001法国Ferrand *通讯员：繁华Syromes@uca.fr;电话： +33-（0）-4-7317-8235;传真： +4-4-7327-7162
Cereno Scientific的HDACI CS014成功完成了其I期试验的第一部分，以单个上升剂量评估安全性（S
Cereno Scientific（NASDAQ First North：CRNO B）是一种创新的生物技术开创性治疗方法，可为患有罕见的心血管和肺部疾病的人延长和延长寿命，今天宣布，在没有任何安全性的健康志愿者的I阶段试验中，药物候选CS014已完成了这两个阶段的第一部分。CS014是一种新型的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂，为罕见的疾病特发性肺纤维化（IPF）开发了疾病调整潜力。I期试验打算评估人类CS014的安全性，并分为两个部分 - 单个上升剂量部分（SAD）和多个上升剂量部分（疯狂）。审判的第二部分（MAD）目前正在根据计划中进行，预计将在2025年中期完成I期试验。HDACI CS014有可能改变IPF的治疗景观。候选药物CS014是一种新的化学实体，通过HDACI起作用，具有强大的血管重塑作用和疾病改良潜力，如临床前研究所见。通过临床前研究证明了HDACIS的潜力，包括在PAH动物模型中逆转肺血管的病理重塑和抗纤维化作用，以及在广泛的脉管系统中的体内抗直血栓作用。这些特性与特发性肺纤维化（IPF）的关键疾病机制保持一致，并满足了很大的未满足医疗需求。HDACI CS014具有安全性和功效概况，尽管IPF治疗当前，但仍与剩余的重要医疗需求一致。我们的CRO合作伙伴CTC在Uppsala进行的CS014 I期试验的第一部分探讨了30名患者的CS014单升口服剂量（SAD）的安全性，耐受性和药代动力学（PK）。该试验的第一部分已成功完成，结果表明CS014表现出可接受的安全性，支持其进一步的临床开发潜力。“我们对CS014阶段试验的进度感到满意，并热切期望其在2025年中的完成。成功完成单个上升剂量（SAD）部分提供了HDACI CS014的有利安全性的强烈初步验证。“我们认为，我们的新型HDACI CS014有可能成为满足罕见病IPF的高未满足临床需求的重要治疗。市场上有一个空隙，可用于安全且耐受良好的新型药物，其概况介绍了IPF疾病及其进展的潜在病理生理学。CS014的目标是成为一种安全，耐受性良好的口服药物，具有改善疾病的能力，因此具有巨大的市场潜力。第一阶段试验是一项开放标签的，旨在评估单个和多个上升口服的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的旨在评估安全性，耐受性，药代动力学（PK）
HDAC抑制剂可以改善MECP2308/Y小鼠Rett综合征模型中的行为缺陷
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
HDAC1 和 PRC2 介导 SPI1/... 中的组合控制
转录调控是一个复杂的过程，涉及特定染色质环境中的一系列蛋白质活动。转录因子 (TF) 是此过程的主要贡献者，它们与伙伴、辅激活因子或表观遗传因子一起发挥作用，其中一些被称为先驱 TF，能够使染色质结构允许辅激活因子和表观遗传因子的作用。表观遗传景观在造血稳态和分化程序中起着重要作用；因此，有可能从染色质动力学构建一个完整的造血模型 ( 1 , 2 )。编码表观遗传修饰因子 (TET2、IDH1 / 2、DNMT3A 和 ASXL1) 的基因突变在急性髓系白血病 (AML) 患者中很常见，进一步表明这种类型的成分在驱动 AML 发展中起着重要作用。 TF SPI1 / PU.1 属于 E26 转化特异性 (ETS) 家族，是造血控制的主要贡献者，在髓系和 B 淋巴系的特化和分化中发挥积极作用 ( 3–5 )。SPI1 最初被描述为一种转录激活因子，被认为是一种先驱 TF，因为它能够结合或接近封闭的核小体构象，并使辅因子能够结合染色质 ( 6–9 )。例如，在巨噬细胞中，SPI1 通过结合封闭的染色质来激活其靶基因的转录，在那里它通过募集表观遗传修饰因子（如 CBP/P300 或 SWI/SNF 复合物）来驱逐核小体 ( 6 、 7 、 10 、 11 )。这一动作指示创建一个新的增强子，使组蛋白 3 的赖氨酸 4 (H3K4me1) 单甲基化，并在增强子位点募集额外的 TF (6,7)。SPI1 通过表观遗传调控控制转录激活的功能在 B 淋巴细胞和破骨细胞分化中也有描述 (12,13)。因此，除了与谱系决定辅因子协同控制基因表达方面发挥众所周知的作用外，SPI1 对转录活性的影响还与表观遗传调节因子协同介导。最近有报道称，SPI1 在正常造血、控制适当的中性粒细胞免疫反应 (14)、早期 T 细胞 (15,16) 和破骨细胞 (12) 中抑制转录。实现更好的
IIA类HDAC抑制剂TMP269促进BMP ... -orca
中脑乳突多巴胺能神经元的变性是帕金森氏病（PD）的病理标志。化合物的外围递送以阻止或减慢这种多巴胺能变性是一个关键的治疗目标。组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶（关键表观遗传调节剂）在PD模型中表现出治疗前景。但是，由于有几类HDAC（Classi-IV），因此特定类别的抑制对于确保目标特异性很重要。在这里，我们检查了IIA类HDAC抑制剂TMP269的神经保护潜力。我们表明，TMP269在SH-SY5Y细胞和培养的大鼠腹脑中脑多巴胺能神经元中受到6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的神经突损伤的影响。我们发现TMP269上调了SH-SY5Y细胞中神经营养因子BMP2和BMP-SMAD依赖性转录信号传导，这对于其针对6-OHDA诱导损伤的神经保护作用是必不可少的。此外，周围连续输注0.5 mg/kg的TMP269通过迷你渗透泵7天，减少了纹状体6-OHDA给药引起的前肢损伤。TMP269还保护了Nigra及其纹状体6-OHDA诱导的神经变性的底层中的多巴胺能神经元，并防止了6-OHDA在Vivo中的IBA1阳性微胶质细胞的数量增加，IBA1阳性微胶质细胞的数量增加。TMP269还防止了BMP2，PSMAD1/5和乙酰化组蛋白3水平的6-OHDA诱导的降低，并且它反转了6-OHDA诱导的核HDAC5在本次Nigra的多巴胺能神经元中核HDAC5的增加。这些数据增加了越来越多的证据体系，即IIA类特异性HDAC抑制剂可能是感兴趣的外围递送的药理学剂，其目的是在PD中进行神经保护。
在新的1,2,3,4-四氢吡啶衍生物的新型1,2,3,4-四氢酰胺衍生物中，通过各种芳族接头与HDACS抑制剂相关的羟氨酸部分
二氢吡啶（DHPM）是一类独特的杂环化合物，该化合物由一个含两个氮原子的六个成员环组成。dhpm环由一种极有效的合成策略（称为biginelli反应）合成，通常是单锅多组分反应[1]。由于抗癌药[2]，抗菌[3]，抗氧化剂[4]，抗高血压[5]，抗病毒[6]和抗炎性[7]功能，DHPM的功能引起了重要的重要性，因此由于抗癌[2]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，抗菌[4]，抗氧化剂[4]，抗菌[3]，抗菌[3]，抗氧化剂[4]，抗氧化剂[4]，DIV [DIV>，，抗氧化剂[3]，抗氧化剂[4]，抗病毒[6]和抗炎能力[7]，在设计新的药剂学运动员方面具有重要的重要性。 Several DHPM derivatives have been marketed as medications and acquired enormous fame which is probably due to the broad spectrum of biological activities of dihydropyrimidines which make them an attractive moiety in designing various medicines such as the anticancer agents 5-fluorouracil and capecitabine, the antimalarial drug pyrimethamine, anti-HIV drug batzelladine A and B and the抗菌剂甲甲氧苄啶[8]。 组蛋白脱乙酰基化是翻译后修饰之一，在几种细胞活性中具有关键作用，例如转录活性和氧气水平检测和适应细胞水平的中心调节[9]。 此过程由组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶控制。 HDAC酶具有18种同工型（1-18）。 同工型（1-11）是Z +2-依赖性酶，（12-18）是NAD +依赖性酶。 HDAC已撤回，抗氧化剂[3]，抗氧化剂[4]，抗病毒[6]和抗炎能力[7]，在设计新的药剂学运动员方面具有重要的重要性。Several DHPM derivatives have been marketed as medications and acquired enormous fame which is probably due to the broad spectrum of biological activities of dihydropyrimidines which make them an attractive moiety in designing various medicines such as the anticancer agents 5-fluorouracil and capecitabine, the antimalarial drug pyrimethamine, anti-HIV drug batzelladine A and B and the抗菌剂甲甲氧苄啶[8]。组蛋白脱乙酰基化是翻译后修饰之一，在几种细胞活性中具有关键作用，例如转录活性和氧气水平检测和适应细胞水平的中心调节[9]。此过程由组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）酶控制。HDAC酶具有18种同工型（1-18）。同工型（1-11）是Z +2-依赖性酶，（12-18）是NAD +依赖性酶。HDAC已撤回这些酶负责组蛋白的ε-赖氨酸尾巴的催化脱乙酰基化，从而释放了自由胺基团，该胺在生理pH值时会积极充电，并加强了带负电荷的DNA骨链的相互作用，使染色质降低了较不宽松的状态，并降低了透明度的透视率，并降低了具有透明型因素和影响力的易感性和影响力的[10]。
高度选择性的抑制剂 - hdac6 for-for-...
价值主张大多数细胞毒性和靶向治疗方法都通过细胞凋亡的线粒体途径杀死细胞，这可能导致某些患者同类的获得化学耐药性和治疗失败。通过小分子筛选采取公正的方法已将HDAC6确定为耐凋亡的TNBC细胞中的新治疗靶标。这代表了从常规方法转向TNBC药物发现的范式转变，该发现主要或没有故意有效地在识别通过线粒体凋亡机制杀死的治疗剂迅速发展化学抗性。我们的代表性小分子铅化合物BAS-2（MW <300）是铅优化的有吸引力的候选者，并且正在进行医学化学计划，以实现临床前研究的进展。其他未发表的数据还表明，在神经退行性疾病中，BAS-2作为HDAC6靶向治疗的潜力。
Cereno Scientific 宣布启动新型 HDAC 抑制剂 CS014 I 期试验的多次递增剂量 (MAD) 部分
Cereno Scientific 开发创新疗法，用于治疗医疗需求尚未得到满足的疾病。主要候选药物 CS1 是一种 HDAC 抑制剂，可作为表观遗传调节剂，具有降压、逆转重塑、抗纤维化、抗炎和抗血栓形成等特性。CS1 正在开发中，作为严重且危及生命的罕见疾病肺动脉高压 (PAH) 的疾病改良疗法。IIa 期试验评估了 CS1 对 PAH 患者的安全性、耐受性和探索性疗效，结果表明 CS1 安全、耐受性良好，并对探索性临床疗效参数产生了积极影响。CS1 研究数据与临床前信息一致，可逆转病理重塑。与全球医疗保健公司 Abbott 达成的合作协议允许 Cereno 在试验中使用其尖端技术 CardioMEMS HF 系统。扩展访问计划使完成 IIa 期试验的患者能够在没有可比替代治疗方案的情况下使用 CS1。 CS1 在美国和欧盟均拥有孤儿药资格。处于 I 期开发的 HDAC 抑制剂 CS014 是一种新型化学实体，正在开发用于治疗罕见疾病特发性肺纤维化 (IPF)。HDAC 抑制剂的临床前研究表明，这些药物可以逆转 IPF 模型中的纤维化。研究还表明，这些药物可以防止肺血管的病理重塑，而肺血管的病理重塑最终会导致许多 IPF 患者出现肺动脉高压。CS014 的临床前研究表明，该药物对逆转纤维化有效果，并且对已建立的 PAH 模型中的病理血管重塑具有剂量依赖性有益作用。总之，这些发现表明 CS014 有可能解决 IPF 发展背后的潜在病理生理学。临床前研究表明，CS014 能够调节血小板活性、局部纤维蛋白溶解和血凝块稳定性，有助于预防血栓形成，而不会增加出血风险。这支持了 CS014 解决 IPF 患者关键未满足需求的潜力。临床前候选药物 CS585 是一种口服、高效且