XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemHDAC
多种筛查方法显示HDAC6是三阴性乳腺癌中糖酵解代谢的新型调节剂
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的亚型，没有靶向治疗。不幸的是，多达70％的TNBC患者会产生对治疗的抗药性。对化学抗性的已知贡献者是线粒体凋亡信号传导功能失调。我们设置了一个表型小分子筛选，以揭示与线粒体凋亡无关的TNBC细胞中的脆弱能力。使用功能遗传方法，我们确定了“命中”化合物BAS-2具有与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDAC）的潜在相似作用机理。一种体外HDAC抑制剂测定法证实了该化合物选择性抑制HDAC6。使用最新的乙酰基团质谱法，我们确定了TNBC细胞中HDAC6的糖酵解底物。我们证实，HDAC6的抑制作用或敲除体外和体内都会降低糖酵解代谢。通过一系列公正的筛选方法，我们确定了HDAC6在调节糖酵解代谢中的先前未鉴定的作用。
靶向帽子，HDAC和BRD的小分子
过去十年的研究证据表明，表观遗传调节机制通过肿瘤的发展和预后运行。因此，针对表观遗传调节的小分子化合物已成为癌症治疗药物发展的研究热点。根据发生肿瘤时组蛋白乙酰化的明显异常，这表明组蛋白乙酰化修饰在肿瘤发生过程中起重要作用。目前，作为一种新的潜在抗癌药物，靶向组蛋白乙酰化调控酶或蛋白质（例如组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）），组蛋白乙酰基转移酶（HATS）和溴化物瘤（BRDS）的许多活性小分子已开发出来恢复平均成绩替代的成替代剂量。在这篇综述中，我们将重点介绍肿瘤发生过程中组蛋白乙酰化水平的变化，以及针对癌症治疗中组蛋白乙酰化的小分子的可能的药理学机制。
基于网络的 HDAC6 活性评估可高度预测临床前和临床反应
保留所有权利。未经许可不得重复使用。 （未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 4 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.04.23.20066928 doi：medRxiv preprint
雌激素通过下调 miR-26a 逆转 HDAC 抑制剂介导的 Aicda 抑制以及抗体和自身抗体反应中的类别转换
雌激素导致女性对微生物疫苗产生强烈的抗体反应，并且容易患上自身免疫性疾病，尤其是抗体介导的系统性自身免疫性疾病。我们推测这是由于雌激素介导的类别转换 DNA 重组 (CSR) 和体细胞超突变 (SHM) 增强所致。正如我们所表明的，雌激素通过上调 HoxC4 来促进 AID 表达，这对于 CSR 和 SHM 都至关重要，而 HoxC4 与 NF- κ B 一起关键地介导 Aicda (AID 基因) 启动子的激活。我们在此认为，雌激素对 Aicda 表达的额外调节是通过表观遗传机制发生的。正如我们所展示的，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDI) 短链脂肪酸 (SCFA) 丁酸和丙酸以及药理学 HDI 丙戊酸可上调沉默 AID 表达的 miRNA，从而调节 C57BL/6 小鼠中的特异性抗体反应和易患狼疮的 MRL/Fas lpr/lpr 小鼠中的自身抗体反应。在这里，使用组成型敲除 Esr1 − / −
通过虚拟筛选和生物学评价发现对胰腺癌细胞具有抗转移作用的特异性HDAC6抑制剂
组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）已被证明在细胞运动和侵袭体形成中起重要作用，因此HDAC6抑制被认为是一种有前途的癌症治疗表观遗传策略。目前，仅有少数化合物被报道为HDAC6抑制剂，亟待发现具有安全性和特异性的HDAC6抑制剂。本文以结构各异的HDAC6抑制剂为对象，通过基于配体的方法生成药效团模型，该模型含有两个氢键受体和两个疏水基团，采用基于药效团模型和分子对接相结合的虚拟筛选方法，筛选出潜在的HDAC6抑制剂。随后，采用体外酶结合抑制实验评价了命中化合物的HDAC6抑制活性。实验结果表明，在筛选出的6个化合物中，头孢哌酮钠对HDAC6的抑制作用最强，其IC 50 值为8.59±1.06 μM。头孢哌酮钠明显催化α-微管蛋白的高度乙酰化，但不催化组蛋白H3的高度乙酰化，证明头孢哌酮钠是一个选择性HDAC6抑制剂。鉴于HDAC6的表达在癌细胞转移中起重要作用，进一步通过划痕修复实验和Transwell小室实验研究了头孢哌酮钠对人胰腺癌PANC-1细胞迁移和侵袭的影响，发现头孢哌酮钠能明显抑制PANC-1细胞的迁移和侵袭。此外，通过分子对接揭示了抑制剂在晶体结构活性位点的结合模式，为HDAC6抑制剂的结构设计和优化提供参考价值。本研究为发现HDAC6活性抑制剂提供了一种系统的虚拟筛选方法，并发现了头孢哌酮钠对HDAC6的特异性作用，提示其在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。
HDAC3 调节牙周炎中的牙龈成纤维细胞炎症反应
炎症反应在细胞水平上主要由组蛋白和非组蛋白的可逆乙酰化调控。组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 分别催化组蛋白 N 端赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化之间的严格控制平衡，是表观遗传调控的重要组成部分 (Bannister and Kouzarides 2011)。该过程的失调会导致许多由免疫系统异常激活引起的疾病的病理：据报道，类风湿性关节炎 (RA)、哮喘、慢性阻塞性肺病和系统性红斑狼疮 (Zhang and Zhang 2015) 中组蛋白乙酰化标记和 HAT/HDAC 平衡的改变。致病菌靶向 HDAC 依赖性调节机制以逃避宿主免疫反应 (Grabiec and Potempa 2018)，这一发现也凸显了蛋白质乙酰化在炎症反应中的重要性。哺乳动物细胞表达 18 个 HDAC 家族成员，包括经典的锌依赖性 HDAC 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 依赖性 sirtuins (Sirt-1-7)。
HDAC 和 HDAC 抑制剂在癌症发展和治疗中的作用
在过去的几十年中，人们已经清楚地认识到表观遗传异常可能是癌症的标志之一。例如，组蛋白的翻译后修饰可能通过调节基因转录、染色质重塑和核结构在癌症的发展和进展中发挥关键作用。组蛋白乙酰化是一种研究充分的翻译后组蛋白修饰，受组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 的相反活性控制。通过去除乙酰基，HDAC 可逆转染色质乙酰化并改变致癌基因和肿瘤抑制基因的转录。此外，HDAC 可去乙酰化多种非组蛋白细胞底物，这些底物控制着包括癌症发生和进展在内的多种生物过程。本综述将讨论 HDAC 在癌症中的作用以及 HDAC 抑制剂 (HDACi) 作为癌症治疗的新兴药物的治疗潜力。