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多发性骨髓瘤的新兴和当前治疗
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米；免疫调节药物：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺；HDAC 抑制剂：帕比司他；单克隆抗体：埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、伊沙妥昔单抗；核转运抑制剂：selinexor；免疫毒素：belantomab、mafodotin；CAR-T 细胞：idecel、ciltacel；双特异性 T 细胞接合剂：teclistamab
喹唑啉衍生物作为潜在多功能药物的意义...
摘要 近年来，喹唑啉及其衍生物作为结构支架在药物设计中的应用显示出巨大的前景。这些化合物在治疗包括癌症在内的多种疾病方面表现出显著的生物学功效。喹唑啉已显示出显著的副作用减少和治疗效果提高，使其成为进一步研究和推进治疗干预的非常有吸引力的候选药物。本综述重点介绍小分子靶向治疗的应用。讨论简要介绍了表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR TK)、其突变以及该领域创新分子的开发。此外，本综述深入探讨了多靶点抗癌药物的概念，特别是可以阻断多个靶点的喹唑啉类化合物。值得注意的是，这些靶点包括 EGFR/VEGFR 双重抑制剂、EGFR/HDAC 双重抑制剂和多种其他 EGFR 相关靶点。 关键词 喹唑啉；分子靶向治疗；EGFR TKI；EGFR/VEGFR 双重抑制剂； EGFR/HDAC 双重抑制剂
发现新型HIT化合物作为潜在的HDAC1抑制剂
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）作为重要的表观遗传调节酶家族，与癌的发作和进展有关。因此，HDAC抑制已被证明是逆转与癌症相关的异常表观遗传变化的强大策略。然而，大多数发达的HDAC抑制剂（HDACIS）的非选择性概况导致出现各种副作用，从而限制了它们的临床效用。该证据为正在进行的研究旨在识别同工型选择性抑制剂提供了坚实的基础。在同工型中，HDAC1在选择性HDACIS设计的首选目标中尤其引起了人们的关注。因此，在本文中，我们开发了一个可靠的虚拟筛选过程，结合了不同的配体和基于结构的方法，以鉴定具有潜在的HDAC1抑制活性的新型基于苯甲酰胺的类似物。为此，首先根据80％的结构相似性与四个已知的基于苯甲胺基的HDAC1抑制剂，Mocetinostat，Entinostat，Entinostat，Taceadinaline和Chidamide进行了80％的结构相似性。我们包含的内部3D-QSAR模型，源自基于药效团的对准，然后被用作3D Query，以区分具有最高预测的HDAC1抑制活性的命中。所选的命中经过后续的基于结构的方法（诱导拟合对接（IFD），MM-GBSA计算和分子动力学（MD）模拟），以检索具有HDAC1活性位点结合亲和力最高的潜在化合物。总而言之，提出的计算方法可以提供此外，还考虑了选择一组富集的最佳药物样分子的硅网状特性和疼痛过滤。最后，六个排名最高的命中分子，CID_38265326，CID_56064109，CID_8136932，CID_55802151，CID_133901641和CID_18150975均可识别最佳稳定模式和绑定模式。IFD和MD结果合作证实了有希望的选定命中与HDAC1活跃位点中关键残基的相互作用。
癌症
摘要：（1）背景：铁凋亡是一种与细胞凋亡的细胞死亡程序有关，涉及包括癌症在内的许多疾病。新兴证据表明，铁铁作用是癌症治疗的有前途的途径，但是缺乏对铁腐病调节的机械理解和缺乏对螺旋病诱导剂敏感的生物标志物的缺乏，这显着妨碍了基于肥大的疗法的实用性。（2）方法：我们通过将小分子化合物的敏感性（n = 481）与固体癌细胞系的转录组（n = 659）相关联，进行了集成数据集分析，以识别候选药物，并具有诱导肥大症的潜力。通过询问泛溶细胞的转录组数据来审问螺栓诱导剂（n = 7）的药物效应（n = 7）的药物效应来定义可推广的基因信号。 （3）结果：我们第一次报告了诱导泛胞菌和抗抗精神病患者的可推广基因特征的药物化合物的全面鉴定。 我们进一步揭示了小细胞肺癌（SCLC）和异位酸脱氢酶（IDH1 / 2） - 突变剂脑肿瘤显示出促肥力基因签名的富集，这表明SCLC和IDH肿瘤具有独特的脆弱性，对纤毛诱导者的肿瘤具有独特的脆弱性。 最后，我们证明了靶向I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）显着增强了肺癌细胞中Erastin引起的肌蛋白（一种诱导甲状腺毒性诱导剂）引起的甲状腺毒细胞死亡，揭示了先前低调的HDAC在甲状腺毒作用调控中的作用不足。可推广的基因信号。（3）结果：我们第一次报告了诱导泛胞菌和抗抗精神病患者的可推广基因特征的药物化合物的全面鉴定。我们进一步揭示了小细胞肺癌（SCLC）和异位酸脱氢酶（IDH1 / 2） - 突变剂脑肿瘤显示出促肥力基因签名的富集，这表明SCLC和IDH肿瘤具有独特的脆弱性，对纤毛诱导者的肿瘤具有独特的脆弱性。最后，我们证明了靶向I类组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）显着增强了肺癌细胞中Erastin引起的肌蛋白（一种诱导甲状腺毒性诱导剂）引起的甲状腺毒细胞死亡，揭示了先前低调的HDAC在甲状腺毒作用调控中的作用不足。（4）结论：我们的工作揭示了调节癌症中铁凋亡的新型药物化合物和基因网络，从而阐明了铁凋亡的机制，并可能促进生物标志物引导的基于铁毒性治疗的层。
trichostatin C协同与DNMT抑制剂相互作用，通过在膀胱和肺癌细胞中抑制AXL抑制AXL
摘要：异常的表观遗传修饰是各种癌症发病机理的基本因素。因此，针对这些小分子（例如组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂）的畸变，提出了一种可行的癌症治疗策略。这项研究的目的是评估三链蛋白C（TSC）的抗癌能力，Trichostatin a的类似物是源自链霉菌SP的发酵。CPCC 203909。我们的研究表明，TSC证明了对人肺癌和尿路膀胱癌细胞系的有效活性，在低微摩尔范围内IC 50值。TSC诱导由caspase 3/7介导的凋亡，并在G2/M期停止细胞周期。与DNMT抑制剂法替滨结合使用时，TSC表现出协同的抗癌作用。另外，蛋白质分析阐明了酪氨酸激酶受体AXL的表达显着降低。值得注意的是，TSC的浓度升高与转录因子Forkhead Box O1类（FOXO1）的上调以及促凋亡蛋白BIM和P21的水平升高。总而言之，我们的发现表明TSC是具有HDAC抑制活性的有前途的抗癌剂。此外，我们的结果强调了TSC与DNMT抑制剂结合癌症治疗的潜在效用。
用于治疗癌症的新型双重 LSD1/HDAC6 抑制剂
通过调节包括 CoREST 在内的基因抑制复合物，双重靶向表观遗传蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，在癌细胞中发挥关键作用，将在抑制肿瘤生长方面产生深远的影响。在这里，我们评估了双重 LSD1/HDAC6 抑制剂 JBI-097 在各种肿瘤模型中的体外和体内活性。体外，JBI-097 在抑制 LSD1 和 HDAC6 酶活性方面表现出强效效力，并且比其他 HDAC 具有异构体选择性。基于细胞的实验表明，它对血液学和实体肿瘤细胞系具有优异的抗增殖特性。JBI-097 还显示出对 HDAC6 和 LSD1 特异性生物标志物 α-微管蛋白、CD86、CD11b 和 GFi1b 的强烈调节。在体内实验中，JBI-097 在红白血病、多发性骨髓瘤异种移植模型和 CT-26 同源模型中表现出更强的效果。JBI-097 还表现出作为单一疗法的疗效以及与标准治疗或免疫检查点抑制剂联合使用时的附加或协同作用。这些和其他发现表明 JBI-097 可能是一种有前途的靶向 LSD1 和 HDAC6 的分子。有必要进一步研究以阐明作用机制。
PHF5A有助于维持癌症茎...
摘要。目标。癌症干细胞（CSLC）与肿瘤复发，转移和耐药性密切相关。PHD指域蛋白5A（PHF5A）与非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤发生和发展有关。PHF5A在NSCLC CSLC中的作用和调节机制尚不清楚。这项研究旨在确定CSLC的生物学特征以及PHF5A在维持NSCLC中的作用。方法。H1299-SPHERES和A549-SPHERE通过流式细胞仪通过肿瘤组形成测定和CSLC获得。使用免疫荧光染色，qRT-PCR和Western印刷物测试了CD133，E-钙粘蛋白1，E-钙粘蛋白，波形蛋白，PHF5A和组蛋白脱乙酰基酶8（HDAC8）的表达。CCK-8和Transwell分析来确定NSCLC中CSLC和粘附单层细胞的增殖，迁移和侵袭能力。我们调节CSLC中的PHF5A表达和HDAC活性，以探索NSCLC组织中靶蛋白的PHF5A在Stemness维持中的机理。结果。与单层细胞相比，CSLCs对顺铂介导的抑制，迁移和侵袭的抑制作用以及pHF5A和HDAC8的高表达降低，并伴有EMT标记的改变。NSCLC CSLC中PHF5A的靶向敲低导致茎表型和HDAC8表达降低，而HDAC活性的抑制会影响Stemness的维持。此外，靶蛋白的表达在NSCLC组织中显示出一致的变化。结论。与单层细胞相比，NSCLC的癌症样表型特性发生了变化，PHF5A参与了CSLC的干性维持，并且此过程可能与HDAC8的激活有关。
阿米莉亚项目
乳腺癌通常根据激素受体的表达情况分为亚型，而不考虑其他基因的克隆扩增。我们的实验室发现 14% 的乳腺癌患者有两种致癌基因热休克因子 1 (HSF1) 和细胞性粒细胞瘤病 (c-MYC) 的拷贝数扩增，这两种基因编码同名的转录因子。已知这些转录因子通过多种机制驱动癌症，包括增加干细胞、代谢和存活率。由于转录因子很难用药物靶向，我们旨在用染色质修饰剂的抑制剂间接抑制这些转录因子的活性。我们使用卵巢癌细胞系作为模型进行了药物筛选，以找到染色质修饰剂抑制剂，这些抑制剂可以选择性地杀死 HSF1 和 c-MYC 基因扩增的细胞。在药物筛选中，我们发现携带 HSF1- MYC 共扩增的细胞系对组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂的敏感性高于没有这种共扩增的癌细胞系。我们的初步结果表明，HDAC 抑制剂 Entinostat 可降低 HSF1 和 c-MYC 蛋白水平，并降低其直接下游靶标的 mRNA 表达。我们的实验室将进一步研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Entinostat 在含有 HSF1 和 c-MYC 扩增的癌症中降低 HSF1 和 c-MYC 的机制，以及 Entinostat 在这些癌症中的疗效。
来自β-碳酸盐和n- ...
通过与重要的活性片段N-羟基丙烯酰胺相结合的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂通过酰胺链接来设计和合成一种新型的杂种CHC，并通过增强抗肿瘤的抗肿瘤耐药/耐药性/甚至抗药性。CHC对药物敏感的Summ-7721，BEL7402，HUH7和HCT116细胞和耐药性BEL7402/5FU细胞具有很高的抗增生作用，其IC 50值范围为1.84至3.27μm，其含量为1.84至3.27μm，比Fda-appraper sahha in vaste in 1.84至3.27μm，均低于fda-apprect hhha。但是，CHC对非肿瘤肝LO2细胞的影响相对较弱。此外，CHC表现出选择性HDAC1/6抑制作用，并同时增强了乙酰化组蛋白H3/H4和α-微管蛋白，这可能对它们的抗增殖作用做出很大的贡献。此外，CHC还通过调节BEL7402/5FU细胞中与凋亡相关蛋白的表达和DNA损伤蛋白在BEL7402/5FU细胞中的表达，并通过抑制CDK1的G2/M相位，通过抑制CDK1的G2/M相位，可以显着积累CDK1和Cyclin B potine Botine Bathir cyclin bathir cyclin bathir，还通过调节与CDK1的G2/M相位，通过调节凋亡相关蛋白的表达和DNA损伤蛋白在BEL7402/5FU细胞中施加了显着的细胞凋亡。 最后，CHC对小鼠的抗药性肝肿瘤表现出强大的抑制作用。 我们设计和合成的杂种CHC可以作为一种重要和选择性的抗癌剂进一步开发，以治疗潜在的抗药性肝细胞癌。还通过调节与CDK1的G2/M相位，通过调节凋亡相关蛋白的表达和DNA损伤蛋白在BEL7402/5FU细胞中施加了显着的细胞凋亡。最后，CHC对小鼠的抗药性肝肿瘤表现出强大的抑制作用。我们设计和合成的杂种CHC可以作为一种重要和选择性的抗癌剂进一步开发，以治疗潜在的抗药性肝细胞癌。
心脏后心脏中的心肌细胞 - 纤维细胞串扰
编码基因的组蛋白中的体细胞突变导致表观遗传景观的严重改变。弥漫性内在的蓬托胶质瘤（DIPG）是儿科高级神经胶质瘤（PHGG），是治疗最具挑战性的癌症之一，只有1％的生存5年。由于脑干中的位置，DIPGs很难切除并迅速变成致命疾病。超过80％的DIPGS赋予编码组蛋白3变体（H3.3或H3.1/H3.2）的基因中的突变，并在27（H3K27M）的位置将赖氨酸替代为蛋氨酸取代。这会导致H3K27三甲基化的全球降低，H3K27乙酰化增加以及基因表达的广泛致癌变化。表观遗传修饰的药物出现为有希望的候选DIPG，其中组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂在临床前和临床研究中占据主导地位。但是，一些数据显示DIPG对最研究的HDAC抑制剂Panobinostat的抗性不断发展，并强调了进一步研究其作用机理的必要性。一项新的有力研究线探索了可以靶向表观遗传诱导的DIPG染色质变化并增强单个药物的抗癌反应的多种抑制剂的同时使用。在这篇综述中，我们总结了针对旨在靶向表观遗传失调的表达H3K27M的PHGG的治疗方法，并突出了有希望的组合药物治疗。我们评估了PHGGS临床试验中已经在临床试验中的表观遗传药物的有效性。对H3K27M-表达PHGG的表观遗传脆弱性的不断扩展的理解提供了新的特定于肿瘤的靶标，为治疗提供了新的可能性，并希望为这种致命的疾病提供预防。