XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemHits
发现SARS-COV-2
摘要：SARS-COV-2的小分子抗病毒药当前在美国或全球范围内获得（或紧急授权），包括Remdesivir，Molnupiravir和Paxlovid。自从三年前爆发以来，出现的SARS-COV-2变体数量越来越多，这增加了需要不断开发更新的疫苗和口服抗病毒药，以便充分保护或治疗人群。病毒主蛋白酶（M Pro）和类木瓜蛋白酶样蛋白酶（PL Pro）是病毒复制的关键。因此，它们代表了抗病毒疗法的宝贵靶标。我们在这里描述了使用Microsource Spectrum库对M Pro和PL Pro的2560种化合物进行的体外筛查，以尝试识别可以为SARS-COV-2重新使用的其他小分子命中。随后，我们确定了M Pro的2次命中，PL Pro的8个命中。其中一个是具有双重活性的第四纪铵化合物西酰基吡啶丁字（IC 50 = 2.72±0.09μm，对于M Pro而言，IC 50 = 7.25±0.15μm）。PR PRO的第二个抑制剂是选择性雌激素受体调节剂Raloxifene（PL Pro的IC 50 = 3.28±0.29μm，M pro的IC 50 = 42.8±6.7μm）。我们还测试了几种激酶抑制剂，并鉴定出olmutinib（IC 50 = 0.54±0.04μm），Bosutinib（IC 50 = 4.23±0.28μm），crizotinib，crizotinib（IC 50 = 3.81±0.04μm），以及IC 506 = 3.3 3.3 3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3±uciT = iC 50±uciTIrs这是第一次。在某些情况下，这些分子也已由其他人测试过该病毒的抗病毒活性，或者我们使用了感染SARS-COV-2的Calu-3细胞。结果表明，可以通过对这些蛋白酶进行有希望的活性来识别批准的药物，并且在某些情况下，我们或其他人已经验证了它们的抗病毒活性。将已知的激酶抑制剂作为靶向PL Pro的分子的附加鉴定可能提供新的重新利用机会或化学优化的起点。■简介
MBC 和 ECBL 库：药物发现的杰出工具
化学库对于促进药物发现过程至关重要。人们普遍认为，化学库的质量取决于其可用性和化学多样性等因素，这有助于提高找到良好匹配项的机会。在这方面，我们的小组开发了一种有用的化学品来源，称为药物和生物化学 (MBC) 库。它源于我们研究小组 30 多年的药物设计和发现经验，并成功地为神经系统、神经退行性疾病和传染病提供了有效的匹配项。此外，在过去几年中，欧洲化学生物学研究基础设施 EU-OPENSCREEN 生成了欧洲化学生物学库 (ECBL)，用作药物发现的匹配项来源。在这里，我们介绍并讨论了 MBC 库的更新版本 (MBC v.2022)，它富含新的支架，包含 2,500 多种化合物以及收集约 100,000 个小分子的 ECBL。为了正确处理新版 MBC 库在药物发现方面的改进潜力，我们计算了多达 44 种物理化学和药物特性，并将其与其他知名的公开库进行了比较。为了进行比较，我们使用了 ZINC20、DrugBank、ChEMBL 库、ECBL 和 NuBBE 以及已批准的药物库。最终结果证实了 MBC v.2022 和 ECBL 所涵盖的竞争性化学空间以及合适的类药物特性。总之，我们可以肯定这两个库代表了药物发现新发现的有趣来源。
孕酮对 oxLDL‐ 的免疫调节作用......
图 1 oxLDL 诱导的训练免疫力改变细胞内和细胞外类固醇激素的丰度。用 oxLDL（10 μ g/ml）或 RPMI 训练粘附的单核细胞 24 小时，用 PBS 清洗并在正常培养基中静置 5 天。（A）对细胞内代谢物进行非靶向代谢组学分析。表示的是未注释的基因集富集 (GSEA) 通路分析的结果，该分析已识别的原始 m / z 分数及其各自的 p 值（表格显示总通路命中数、上传代谢物数据的命中数、原始 p 值、伽马调整的 p 值和归一化富集分数 (NES)；n = 3）。（B）在正常培养基中静置 5 天后，用 LPS（10 ng/ml）或 RPMI 刺激训练的单核细胞 24 小时。通过 ELISA 测定孕烯醇酮和孕酮的水平。 （Wilcoxon 匹配对符号秩检验，n = 6）
双重作用抗生素可以使细菌抗性几乎不可能
“这种抗生素的美在于它通过细菌中的两个不同靶标杀死，” UIC的杰出药物科学教授亚历山大·曼金（Alexander Mankin）说。“如果抗生素以相同的浓度击中两个靶标，则细菌通过在两个靶标中的任何一个中的随机突变获得抗药能力而失去了抗性的能力。”
Prism合作者幻灯片的资源页面
●针对MTA合并性PRMT5抑制剂（在第1/2阶段试验中）的基因表达，蛋白质组学，shRNA敲低和广泛的重新利用数据集相关性，据报道优先针对MTAP-MTAP-浸没细胞活性。●分别具有PRMT5和MTAP的化合物靶标和预期的生物标志物是最强的命中率之一，与Prism中的复合响应相关
成长的痛苦：青春期的可再生过渡
As the renewable transition hits its teenage years, it's time to take stock of what has been accomplished so far: • “Clean tech” is outpacing fossil fuel investment even before new US/European energy bills • Global wind+solar generation exceeded nuclear for the first time in 2021 • The IEA projects peak global fossil fuel demand this decade even under its slower transition case • Projected renewable capacity additions of ~2,500 GW over the next five years would match the prior 20 • The pace of EV sales, residential heat pump adoption and US battery plant build-outs has increased • Hybrid solar-storage projects are becoming more competitive with gas peaker plants • China 2022 renewable capacity additions = US, Europe, India, Southeast Asia and Latin America combined • Economies of scale: as illustrated below, the IEA has consistently underestimated solar capacity additions
