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补体 C5 抑制剂
• Piasky (crovalimab-akkz) • 依库珠单抗药物 (Soliris、Bkemv、Epysqli) • Ultomiris (ravulizumab-cwvz) 依库珠单抗、ravulizumab 和 crovalimab 是单克隆抗体，可与补体蛋白 C5 结合并抑制其酶促裂解，从而防止形成终末补体复合物。Soliris 和 Ultomiris 获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)、视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 和全身性重症肌无力 (gMG)。Piasky (crovalimab-akkz) 仅获批用于治疗 PNH。Epysqli 是参考产品 Soliris 的生物仿制药。Bkemv 被指定为参考产品 Soliris 的可互换生物仿制药。这两种药物均已获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 和非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)。阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)：PNH 是一种罕见的获得性造血干细胞疾病，与多种非特异性临床特征有关，包括但不限于溶血性贫血、疲劳、平滑肌张力障碍和非典型静脉血栓形成。治疗方案有限，但可能包括使用治疗性抗凝、异基因造血细胞移植和/或补体抑制剂，具体取决于症状严重程度、溶血程度和血栓形成史。抗补体疗法用于减少血管内溶血、减少或消除输血需求并降低血栓形成风险。如果患者停止接受依库珠单抗、拉维珠单抗或克罗伐单抗治疗，且未改用其他 PNH 治疗，则应在停止治疗后分别密切监测患者至少 8 周、16 周或 20 周，以检测溶血情况。非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)：aHUS 是一种罕见的血液疾病，其特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。治疗方案有限，包括血浆疗法（血浆置换或新鲜冷冻血浆输注）、肾移植或补体抑制剂。依库珠单抗和拉维珠单抗对 aHUS 的疗效基于它们抑制补体介导的血栓性微血管病 (TMA) 并从而改善肾功能的能力。如果停药，停药后必须密切监测（例如：从停药的那一周开始定期进行实验室监测，包括全血细胞计数、外周涂片、乳酸脱氢酶、肾功能和尿蛋白，然后每周监测 4 周，每 2 周监测 1 个月，然后每月监测 3 个月，由治疗医生决定）。全身性重症肌无力 (gMG)：gMG 是一种自身免疫性神经肌肉疾病，其特征是波动性运动无力，导致呼吸困难、吞咽困难、复视、构音障碍和眼睑下垂。全身性重症肌无力通常由针对神经肌肉接头的 IgG 自身抗体介导。治疗策略包括对症治疗（使用抗胆碱酯酶药物，如吡啶斯的明）、使用类固醇或其他免疫抑制药物（如硫唑嘌呤、环孢菌素或甲氨蝶呤）的慢性免疫治疗、快速免疫治疗（使用血浆置换或静脉注射免疫球蛋白）和/或手术治疗。依库珠单抗和雷维珠单抗是阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱受体抗体引发的补体激活的免疫疗法。较新的疗法，包括 Vyvgart、Vyvgart Hytrulo 和 Rytiggo，通过与新生儿 Fc 受体 (FcRn) 结合来减少自身抗体。美国重症肌无力基金会 (MGFA) 国际共识指南在 FcRn 抑制剂和 Ultomiris 获批之前发布，建议对在充分试用吡啶斯的明后仍未达到治疗目标的患者使用免疫抑制药物和/或皮质类固醇。指南指出，在其他免疫疗法试验失败后，可考虑使用 Soliris 治疗严重、难治性 MG。视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD)：NMOSD 是一种严重的中枢神经系统自身免疫性疾病，由免疫介导的脱髓鞘和轴突损伤引起，主要针对视神经和脊髓。这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，这些抗体是 NMOSD 的诊断标准之一。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致进行性视力障碍和瘫痪。治疗可能包括非说明书规定的免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，而这些抗体在 NMOSD 的诊断标准中被考虑在内。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致视力逐渐受损和瘫痪。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，而这些抗体在 NMOSD 的诊断标准中被考虑在内。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致视力逐渐受损和瘫痪。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、
腐蚀抑制剂 - Indovinya
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重新审视蛋白酶体抑制剂
摘要：蛋白酶体抑制剂在多种血液系统恶性肿瘤（即多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤）中表现出相关临床活性，与其他疗法相比，可改善患者的生存率和生活质量等结果。然而，对治疗的初始反应是一个挑战，因为大多数患者对蛋白酶体抑制剂表现出先天性耐药性，而对治疗有反应的患者通常会出现晚期复发，表明产生了获得性耐药性。对蛋白酶体抑制的耐药机制仍然存在争议，文献中也很少。在这篇综述中，我们讨论了蛋白酶体抑制剂的发展以及对其活性的先天性和获得性耐药机制——这是临床前和临床治疗面临的一个主要挑战。更好地了解这些机制对于指导设计新的更有效的药物来应对这些毁灭性疾病至关重要。此外，我们还全面概述了与其他化疗药物联合使用的蛋白酶体抑制剂，因为这是对抗耐药性的关键策略。
选择性抑制剂的鉴定
摘要 疟疾是一种由蚊子传播的致命传染病，会影响人类，是由疟原虫（主要是恶性疟原虫）引起的。普遍的耐药性迫使我们发现新型化合物和替代药物发现靶点。辅酶 A (CoA) 生物合成途径对疟原虫恶性疟原虫至关重要。CoA 生物合成中的最后一种酶去磷酸辅酶 A 激酶 (DPCK) 对主要生命周期发育阶段至关重要，但尚未被用作抗疟药物发现的药物靶点。我们使用重组恶性疟原虫 DPCK（Pf DPCK）对 210,000 个化合物库进行了高通量筛选。开发了一种使用 1,536 孔平台的高通量酶促分析来识别潜在的 Pf DPCK 抑制剂。 Pf DPCK 抑制剂还抑制了 P. falciparum 全细胞无性血液阶段试验中对药物敏感和耐药菌株的寄生虫生长。根据化合物在无细胞（Pf DPCK）和全细胞（Pf 3D7 和 Pf Dd2）试验中的效力、相对于人类直系同源物（Hs COASY）的选择性以及无细胞毒性（HepG2）来选择命中化合物。使用多参数优化 (MPO) 评分模型对化合物进行排序，并研究最有希望的化合物的特异性结合和抑制机制。
胶质母细胞瘤的免疫检查点抑制剂
摘要背景：胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，仍然是一种致命的疾病，治疗选择很少。免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂 (ICPi)，已经彻底改变了癌症治疗，但它们在胶质母细胞瘤中的作用尚不确定。目的：回顾胶质母细胞瘤免疫疗法的现状，重点介绍最近发表的 ICPi 临床试验。方法：在这篇社论/观点文章中，我们批判性地回顾了伊匹单抗、纳武单抗和帕博利珠单抗在胶质母细胞瘤中的第一代试验结果以及未来的发展方向。结果：PD-L1 表达在胶质母细胞瘤中很常见，占 60-70% 的患者。纳武单抗联合和不联合伊匹单抗以及帕博利珠单抗的 I 期研究表明，它们在脑肿瘤中没有新的安全问题，也没有神经毒性。然而，nivolumab 的随机 3 期试验表明，对于复发性胶质母细胞瘤，nivolumab 与贝伐单抗相比并未改善生存率；对于未甲基化 MGMT 启动子肿瘤，作为替莫唑胺的替代品对新诊断疾病没有作用；对于甲基化 MGMT 肿瘤，作为替莫唑胺的补充也没有任何益处。然而，检查治疗后肿瘤样本的研究显示免疫反应增强的迹象，有时还观察到持久的放射学反应。一项小型研究表明，pembrolizumab 可作为可切除复发性胶质母细胞瘤的“新辅助”治疗，而其他研究正在研究选择具有更高突变负担的患者以及新药物和组合策略。结论：尽管最初的试验结果为阴性，但免疫疗法在胶质母细胞瘤中仍然备受关注，许多试验仍在进行中。然而，提高我们对肿瘤和中枢神经系统微环境引起的免疫抑制和 T 细胞功能障碍的机制理解对于开发这种疾病的成功免疫治疗方法仍然至关重要。
黑色素瘤中的 HSP90 抑制剂
摘要 HSP90（热休克蛋白 90）是一种 ATP 依赖性分子伴侣，参与数百种蛋白质的正确折叠和成熟。HSP90 在癌症（包括黑色素瘤）中大量表达。HSP90 客户蛋白是控制黑色素瘤发展、进展和治疗反应的几种信号通路的关键癌蛋白。许多具有不同化学结构和 HSP90 内结合位点的天然和合成化合物已被鉴定为选择性 HSP90 抑制剂。大多数 HSP90 靶向药物会影响 HSP90 的 N 端 ATPase 活性。与 N 端抑制剂相比，与 HSP90 中部和 C 端结构域相互作用的药物不会诱导 HSP70 依赖性细胞保护反应。在临床前研究和临床试验中，几种 HSP90 抑制剂针对黑色素瘤进行了测试，证明这些药物可以被视为单一或补充治疗策略。本综述总结了目前关于 HSP90 蛋白在癌症中的作用的知识，重点是黑色素瘤，并概述了被视为黑色素瘤治疗潜在疗法的结构不同的 HSP90 抑制剂。