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用于组织学的选择性器官靶向 (SORT) 纳米粒子......
基于 CRISPR–Cas 的基因编辑 1 – 3 和基于信使 RNA 的基因替换技术 4,5 的发展开创了一个充满希望的时代，有望为目前无法治疗的遗传病 6 – 8 带来新的治疗方法。由于突变蛋白是在特定细胞中产生的，因此迫切需要开发器官特异性的递送策略，以充分发挥基因组药物的潜力。非病毒合成纳米颗粒是一种安全有效的方法，可以重复给药。在可用的载体中，脂质纳米颗粒 (LNP) 代表了一类可以将治疗性核酸递送到肝脏的材料 2,4,9，包括最近美国食品和药物管理局批准的一种用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的短干扰 RNA LNP 疗法，称为 Onpattro 10。尽管取得了这些进展，但目前还无法可预测和合理地设计纳米颗粒以递送到肝脏以外的目标组织。我们报告了一种称为选择性器官靶向 (SORT) 的策略，该策略可以系统地设计纳米粒子，以便在静脉 (iv) 给药后将各种货物（包括 mRNA、Cas9 mRNA/单向导 RNA (sgRNA) 和 Cas9 核糖核蛋白 (RNP) 复合物）准确递送到小鼠的肺、脾和肝脏（图 1a）。传统的 LNP 由可离子化的阳离子脂质、两亲性磷脂、胆固醇和聚乙二醇 (PEG) 脂质组成。在这里，我们表明添加补充成分（称为 SORT 分子）可精确改变体内 RNA 递送特性，并介导组织特异性基因递送和编辑，这取决于 SORT 分子的百分比和生物物理特性。在这项工作中，我们为组织特异性递送提供了证据，确定该方法适用于各种纳米颗粒系统，并提供了一种可预测的 LNP 设计新方法，以靶向治疗相关细胞。传统上，有效的细胞内递送材料依赖于可电离胺的最佳平衡来结合和释放 RNA（p K a 介于 6.0 和 6.5 之间）和纳米颗粒稳定剂
脚手架介导的CRISPR-CAS9输送系统用于急性髓细胞性白血病疗法
白血病干细胞（LSC）维持该疾病，并有助于急性髓样白血病（AML）复发。植物LSC可能会增加消除患者癌症的机会。为此，我们使用了可生物治疗的Lipidoid封装Cas9/单个指导RNA（SGRNA）核糖核蛋白[lipidoid纳米粒子（LNP）–CAS9 RNP]来靶向人类LSCS中关键基因介绍基因介绍基因介绍基因介绍基因介绍蛋白（IL1RAP）。为增强LSC靶向，我们将LNP-CAS9 RNP和趋化因子CXCL12加载到间充质干细胞膜膜的纳米纤维（MSCM-NF）上，模仿骨髓微环境。在体外，CXCL12释放LSC向脚手架的迁移，LNP-Cas9 RNP诱导的有效基因编辑。IL1RAP敲除降低了LSC菌落形成能力和白血病负担。 基于支架的递送增加了LNP-CAS9在骨髓腔中的保留时间。 总体而言，通过CXCL12LNP/MSCM -NF脚手架通过CXCL12sgrna持续局部交付，为减弱LSC增长以改善AML治疗提供了有效的策略。IL1RAP敲除降低了LSC菌落形成能力和白血病负担。基于支架的递送增加了LNP-CAS9在骨髓腔中的保留时间。总体而言，通过CXCL12LNP/MSCM -NF脚手架通过CXCL12sgrna持续局部交付，为减弱LSC增长以改善AML治疗提供了有效的策略。
nanogenerator®Flex-S Plus
Lipid nanoparticle (LNP) mediated mRNA delivery in cardiovascular diseases: Advances in genome editing and CAR T cell therapy Setareh Soroudi, Mahmoud Reza Jaafari, Leila Arabi, Journal of Controlled Release, 2024 372 , 113-140, https://doi org/10 1016/j jconrel 2024 06 023
纳米发电机® Flex-S Plus
脂质纳米颗粒 (LNP) 介导心血管疾病中的 mRNA 递送：基因组编辑和 CAR-T 细胞疗法的进展 Setareh Soroudi、Mahmoud Reza Jaafari、Leila Arabi，《Controlled Release 杂志》，2024 372，113-140，https://doi org/10 1016/j jconrel 2024 06 023
靶向体内基因治疗载体产品的评估 - CAR-T 开发案例研究
• 行业指南草案：包含人类基因组编辑的人类基因治疗产品（体内基因组改造的递送方法） • 含有纳米材料的药品（包括生物制品）行业指南 2022 年 4 月（包括 LNP，但非靶向）
mRNA脂质纳米颗粒用于自身免疫疗法的免疫抑制T细胞的体内工程
摘要：基于细胞的自身免疫性疾病的疗法已获得了显着的吸引力，其中几种方法以调节性T（T Reg）细胞为中心，一个众所周知的免疫抑制细胞，其特征在于其转录因子Foxp3的表达。不幸的是，由于循环中可用的T Reg细胞数量少，收获和培养T Reg细胞仍然是一个挑战。据报道，CD4 + T细胞中的工程FOXP3表达可以导致T型表型。但是，当前方法导致这些细胞的工程效率低下。在这里，我们开发了一个可离子的脂质纳米颗粒（LNP）平台，以有效地将FOXP3 mRNA传递到CD4 + T细胞。我们成功地将CD4 + T细胞设计到Foxp3-T（FP3T）细胞中，该细胞瞬时表现出免疫抑制表型并在功能上抑制效应T细胞的增殖。这些结果证明了LNP平台可以在自身免疫疗法中使用潜在应用的工程免疫抑制T细胞。关键字：脂质纳米颗粒，mRNA输送，T细胞工程，FOXP3，自身免疫性疾病
PEG脂质：通过分子流体动力学方法对UNIMER及其聚集体进行定量研究
摘要：理解溶液中脂质的多态性是细胞内递送系统发展的关键。在这里，我们研究了聚（乙二醇）-lipid（PEG-脂质）共轭物的动力学，目的是更好地理解其分子特性和溶液中的聚集行为。这些PEG脂质用作脂质纳米颗粒（LNP）的成分。LNP正在通过对SARS-COV-2的现代疫苗接种策略中的利用来增加受欢迎程度。系统的表征是通过不同溶剂（例如乙醇和水）中的流体动力学的经典方法进行的，乙醇和水也通常用于LNP配方。我们能够阐明乙醇中分离的PEG脂质的结构相关的水动力特性，从而揭示了随机线圈聚合物的流体动力不变的典型预期值。凭借相同的实验环境，对水中的PEG脂质行为进行了很好的研究，对PEG脂质而言，这比乙醇不如乙醇。我们的实验表明，溶解在水中的PEG脂质形成良好的胶束，这些胶束可以定量地以它们的PEG-脂质聚合物Unimer的聚集程度，其水动力学大小和溶剂化，即对所识别的胶束的定量确定或与之相关。定量结果。我们通过实验证明胶束系统可以被视为可溶剂可渗透的水合球。■简介获得的扩散系数和流体动力大小与分析超速离心（AUC）数据得出的数值结果非常吻合。冷冻传输电子显微镜（Cryo-TEM）支持流体动力学研究的结构见解，特别是在观察到的形成胶束的球形结构方面。
体外研究
乳腺癌是一种复杂的异质疾病，具有独特的分子亚型，它限制了每个亚型的优化治疗策略的发展。癌症基因疗法和晚期/难治性癌症的潜在疗法可能有望成为乳腺癌。结合了肿瘤 - 循环脂质纳米颗粒（LNP）和诱导的caspase-9（IC9）mRNA，我们旨在制定一种新型的治疗策略，以解决难治性乳腺癌。LNP的抗肿瘤作用：MDA-MB231，SKBR3和MCF-7。肿瘤细胞。通过逆转录酶定量PCR评估了与凋亡相关的基因。lnps可以有效地将包裹的GFP mRNA传递给所有三种癌细胞系（> 80％GFP表达。在目标细胞中）。此外，用IC9 mRNA（IC9-LNP）和CID封装的LNP在体外对所有癌细胞系显示了细胞毒性活性。有趣的是，在癌细胞系中，对IC9基因疗法的敏感性是良好的。IC9-LNP具有CID诱导的对SKBR3和MDA-MB231细胞的有效细胞毒性作用，但仅对MCF7细胞产生轻度的细胞毒性作用。量化相关基因的定量表明，高BAX/BCL-2比率可能与IC9-LNPÞCID易感性有关。 因此，使用IC9-LNP和CID的癌症基因治疗可能是治疗乳腺癌的有希望的替代方法，尤其是对于侵略性乳腺癌而言。 ©2022 Elsevier Inc.保留所有权利。量化相关基因的定量表明，高BAX/BCL-2比率可能与IC9-LNPÞCID易感性有关。因此，使用IC9-LNP和CID的癌症基因治疗可能是治疗乳腺癌的有希望的替代方法，尤其是对于侵略性乳腺癌而言。©2022 Elsevier Inc.保留所有权利。
APOC3的ARCUS基因编辑导致体内血清甘油三酸酯的大幅降低
•在三个预处理时间点以及三个治疗后时间点（3a）中收集了所有小鼠的血液。血液用于分析血清HAPOC3水平以及TGS。•ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠最早在LNP后6天（4A）显示出HAPOC3水平的大幅度降低（4A）。将这种减少量保持到第20天。当将ARCUS-APOC3_V3治疗的小鼠归一化时，在第20天（4B）降低了HAPOC3蛋白的74％。•同样，ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠在第一个处理后时间点显示了血清TG水平的显着降低。将这种减少量保持在第20天（4C）。当将ARCUS-APOC3_V3处理的小鼠归一化为-1时，在第20天（4D）时表现出62％的血清甘油三酸酯降低。•在第六天LNP给药（4E）拍摄了从每个队列中的一只代表性小鼠中分离出来的血清，可视化在弧菌处理的动物中看到的循环TG的急剧减少。