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抑制基因为对抗治疗提供了新武器......
Villanueva 实验室发现 S6K2 抑制剂具有抗黑色素瘤潜力，这也使他们发现了另一种对抗 MAPK 抑制剂治疗无效的黑色素瘤的方法。当他们抑制 S6K2 时，研究小组注意到它对另一个名为 PPARα 的基因有影响。在进一步了解 PPARα 对 NRAS MUT 黑色素瘤的影响后，研究人员利用这一发现，使用两种化合物（非诺贝特（可激活 PPARα）和 DHA（也称为 Omega-3））的联合治疗，成功诱导已知对 MAPK 抑制剂治疗有抵抗力的黑色素瘤细胞死亡。
类黄酮的神经保护作用
类黄酮通过对MAPK信号通路的作用作用来预防炎症，从而激活转录因子（例如NF-KB）。例如，米他汀，槲皮素和fisetin是在水果，蔬菜和饮料中常见的饮食类黄酮，包括芒果，苹果，浆果，浆果，洋葱，茶，葡萄，葡萄和红酒。米他汀，槲皮素和菲塞蛋白具有相似的分子结构（图2），并且已被认为会产生抗炎作用（10）。通过抑制磷酸化，这些类黄酮抑制了NF-KB和MAPK途径的激活，抑制了过量的一氧化氮（NO）产生并降低促炎细胞因子肿瘤肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6，以及IL-6，以及ROS（11）。
2023; 14(9): 1592-1604. doi: 10.7150/jca.83853 研究论文早期联合 SHP2 靶向治疗可逆转维莫非尼在甲状腺癌中的治疗耐药性
BRAFV600E 突变是甲状腺癌中最常见的致癌突变，提示甲状腺癌是一种侵袭性亚型且预后不良。BRAFV600E 的选择性抑制剂维莫非尼可能对包括甲状腺癌在内的多种癌症具有治疗作用。然而，由于 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的反馈激活，药物耐药性的普遍性仍然是一个挑战。在使用维莫非尼治疗甲状腺癌细胞时，我们检测到 MAPK/ERK 信号通路的重新激活，这是由于 ERK 磷酸化的负反馈释放了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)。SHP2 是 RTK 信号通路下游的重要靶蛋白。研究发现，通过敲低 SHP2 或使用 SHP2 抑制剂 (SHP099) 来降低 SHP2 水平可显著提高 BRAFV600E 突变甲状腺癌细胞对维莫非尼的早期敏感性，并逆转其对维莫非尼的晚期耐药性。总体而言，我们的研究结果表明，阻断 SHP2 可逆转 RTK 激活引起的 MAPK/ERK 信号通路重新激活，并提高甲状腺癌对维莫非尼的敏感性，这对基于机制的早期联合治疗甲状腺癌的策略具有潜在意义。
visio-ammune介导的皮肤病毒性。
•激活MAPK信号传导的替代机制（例如，获得的RAS突变，EGFR Ectodomain突变）与对针对EGFR类似Cetuximab和Panitimumab的靶向疗法的反应丧失有关。
具有精制同工型的下一代tead抑制剂...
•SPR1-0117（SPR1）是一种TEAD1/4优先抑制剂，提供：（i）低NM的，低NM的单药活性，针对多个Tead依赖性细胞系的体外，包括几种非间皮瘤细胞系，在河马途径的上游成分中没有任何明显的病变，例如NF2。（ii）与MAPK途径及其上游激活因子（例如RTK）的抑制剂的强相互作用。SPR1（TEAD1/4抑制剂）作为单一疗法的效力以及与MAPK途径抑制剂的结合优于高选择性TEAD1> TEAD1> TEAD2抑制剂（VT103）（III）在体内对多个肿瘤模型的活性与在大型固定较大的肿瘤中观察到的Tumor回归。（iv）有利的ADME概况和安全性概况，包括7D RD RAT非GLP毒性研究中没有肾脏发现。
细胞外囊泡包装的 miR-195-5p 使黑色素瘤对激酶抑制剂靶向治疗敏感
摘要：晚期黑色素瘤的治疗仍然具有挑战性，大多数 BRAF（B-Raf 原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶）突变的转移性患者在接受 MAPK 抑制剂治疗后数月内复发。通过富集抗肿瘤分子来调节肿瘤衍生的细胞外囊泡 (EVs) 货物是一种有前途的策略，可以抑制肿瘤进展并提高治疗反应。本文，我们报告恢复 miR-195-5p 的表达（黑色素瘤中下调有利于产生耐药性）会增加富含肿瘤抑制 miRNA、miR-195-5p、miR-152-3p 和 miR-202-3p 的 EVs 的释放。旁观者肿瘤细胞掺入这些 EVs 导致增殖和活力下降，同时 CCND1 和 YAP1 mRNA 水平降低。经 MAPK 抑制剂治疗后，miR-195 EVs 显著降低了 BCL2-L1 蛋白水平，提高了细胞死亡率和治疗效果。此外，通过电穿孔外源性装载 miR-195-5p 的 EVs 减少了体内肿瘤体积，并损害了植入暴露于 MAPK 抑制剂的黑色素瘤细胞的异种移植物的植入和生长。我们的研究表明，miR-195-5p 抗肿瘤活性可以通过 EVs 传播到旁观者细胞，改善黑色素瘤对靶向治疗的反应，并揭示了一种有希望的基于 EV 的策略，可提高携带 BRAF 突变的患者的临床反应。
KRASG12C抑制剂JAB-21822与...
（A-B）示意图，表明RTK/SHP2介导的MAPK途径重新激活是KRAS G12C抑制剂耐药性的关键机制。将SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂铅组合在MAPK途径活性的最大下调（C）KRAS G12C抑制剂R MIA PACA-2细胞系中，通过JAB-21822和JAB-3312的组合在不同的浓度下，用JAB-21822和JAB-3312组合评估了SYSS SYSIS抑制作用（JAB-21822和JAB-3312）的抑制作用（D）。 KRAS G12C抑制剂R NCI-H358细胞系（E）的JAB-3312组合（E）log 2折叠NCI-H358细胞中基因表达的变化，具有对KRAS G12C抑制剂的耐药性，通过RNaseq（F）获得了KRAS G12C抑制剂的耐药性，而NCI-H358细胞中的NCI-H358细胞中的基因表达水平
ZM-8803是一种有效和选择性的SOS1 :: KRAS抑制剂，在Kras成瘾的癌症中有效
• Dysregulated MAPK signaling is implicated in multiple malignancies, such as RAS overactivation by mutation or/and upstream cues • SOS1/2 plays a key role in catalyzing the transformation of KRAS from inactive (GDP) to active (GTP-bound) form • Although KRAS G12C inhibition has demonstrated significant clinical benefits, resistance and disease progression occur in most patients • Furthermore, KRAS G12D和KRAS G12V比KRAS G12C更普遍，泛KRAS抑制剂将具有很高的临床价值•针对MAPK途径（垂直抑制）的不同步骤（例如，Braf Plus MEK抑制剂）在这里进行了很好的验证，在这里，我们报告了SOS1 Inighitor ZM-8803，作为一个型号，作为一个型号的表演，如PAN-8803，作为一个远母，作为一份远母，是一定的远母， KRAS突变肿瘤细胞体外和体内生长
靶向嘌呤受体减轻干眼症炎症
摘要 炎症是引起干眼病（DED）眼表损害的潜在因素之一，越来越多的证据表明嘌呤能A 1 、A 2A 、A 3 、P2X4、P2X7、P2Y 1 、P2Y 2 和P2Y 4 受体在DED炎症调控中起重要作用：A 1 腺苷受体（A 1R ）是全身促炎因子；A 2AR参与激活MAPK/NF-kB通路；A 3R结合腺苷酸环化酶的抑制和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的调控导致转录调控；P2X4促进受体相关的促炎细胞因子和炎性小泡的激活； P2X7促进炎症小体活化，促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放；P2Y受体影响磷脂酶C(PLC)/IP3/Ca 2+信号通路和黏蛋白的分泌，提示嘌呤受体有望成为未来控制DED炎症的靶点。
BRAFV600E 突变型转移性 NSCLC
在本综述中，我们介绍了目前对转移性 NSCLC 患者 BRAF 突变和相关临床特征的理解、已获批准和新兴的治疗方案、BRAF 测序方法以及未满足的需求。BRAF V600E 突变赋予 MAPK 通路的组成活性，从而增强肿瘤细胞的生长、增殖和存活率。通过检测 BRAF 突变，患者可以接受直接针对 BRAF V600E 和 MAPK 通路的疗法，但 BRAF 检测落后于转移性 NSCLC 中的其他致癌基因检测。针对 BRAF V600E 突变的其他疗法为转移性 NSCLC 患者提供了选择。正在研究的新兴疗法和组合可能会克服耐药性问题并针对非 V600E 突变。因此，由于具有增强疗效的靶向疗法即将问世，能够识别转移性 NSCLC 中的 BRAF 突变可能变得更加重要。