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小鼠结核病感染过程中对IRGM蛋白的差异需求
摘要 结核分枝杆菌 ( Mtb ) 是一种仅寄居在人类宿主中的细菌，并且是全球传染病发病率和死亡率的主要原因。宿主对 Mtb 感染的保护依赖于免疫相关 GTPase 进化枝 M (IRGM) 蛋白的功能。人类 IRGM 的多态性与对分枝杆菌病的易感性改变有关，并且人类 IRGM 促进 Mtb 进入降解的自噬溶酶体。在三种鼠 IRGM 直系同源物中，Irgm1 被认为是在培养的巨噬细胞和体内 Mtb 感染期间宿主保护所必需的。然而，旁系同源鼠 Irgm 基因 Irgm2 和 Irgm3 是否在宿主防御 Mtb 中发挥作用或在 Mtb 感染期间与 Irgm1 表现出功能关系仍未确定。这里我们报告 Irgm1 2 / 2 小鼠确实对结核分枝杆菌气溶胶感染极为敏感，而额外删除旁系同源物 Irgm3 基因可恢复 Irgm1 缺陷动物对结核分枝杆菌感染的保护性免疫力。缺乏所有三个 Irgm 基因（泛 Irgm 2 / 2 ）的小鼠的特点是感染后 5 和 24 周肺细胞因子谱发生变化，但可控制病情直至感染的晚期阶段，此时泛 Irgm 2 / 2 小鼠与野生型小鼠相比死亡率增加。总之，我们的数据表明 Irgm 亚型之间平衡的破坏对结核分枝杆菌感染宿主的危害比 Irgm 介导的宿主防御完全丧失更大，这一概念也需要在与 IRGM 多态性相关的人类结核分枝杆菌易感性的背景下考虑。
结核分枝杆菌感染驱动的泡沫巨噬细胞及其作为宿主导向治疗靶点在结核病控制中的意义
结核病 (TB) 是继感染结核分枝杆菌 (Mtb) 之后导致全球死亡的主要原因，2018 年报告有 150 万人死于该病。一旦吸入结核杆菌，肺泡和间质巨噬细胞就会感染结核分枝杆菌，并分化为含脂质的泡沫巨噬细胞，导致肺部炎症。因此，含脂质的泡沫巨噬细胞的存在是结核肉芽肿的标志；这些感染结核分枝杆菌的泡沫巨噬细胞是结核分枝杆菌生存的主要环境。结核病发病机制的命运很可能取决于感染结核分枝杆菌的巨噬细胞功能的改变，这些巨噬细胞会引发和介导结核病相关的肺部炎症。由于感染结核分枝杆菌的泡沫巨噬细胞在结核分枝杆菌的发病机制中起着核心作用，因此它们可能在开发针对宿主的结核病治疗中发挥重要作用。本文总结并讨论了目前对肺泡和间质巨噬细胞在调节结核分枝杆菌感染引起的免疫反应方面的变化的理解。还总结了结核分枝杆菌感染或毒力因子后脂质载泡沫巨噬细胞的代谢重编程。此外，我们还回顾了体外、体内和临床研究中针对免疫反应和代谢途径的治疗干预措施。这篇综述将进一步加深我们对结核分枝杆菌感染的泡沫巨噬细胞的理解，这些细胞既是结核分枝杆菌的主要生态位，也是治疗结核病的靶点。
热杀死的结核分枝杆菌诱导受过训练的免疫力Invitro和Invivo在全身或室内施用
摘要训练的免疫（TI）代表了先天免疫细胞的记忆样过程。ti可以用各种化合物（例如真菌B-葡聚糖或结核病疫苗）启动。从未考虑到利用TI防止感染和癌症的临床应用，对新的，简单且易于使用的TI诱导剂的需求日益增长。在这里，我们证明了热杀死的细菌结核（HK MTB）在体外和体内诱导Ti。在人类的单核细胞中，这种效果代表了一个真正受过训练的过程，因为HK MTB赋予针对各种异源挑战的炎症反应，例如脂多糖（Toll-like受体[TLR] 4 Ligand）和R848（TLR7/8 Ligand）（TLR7/8 Ligand）。从机械上讲，HK MTB诱导的Ti依赖于SYK/HIF -1 A依赖性方式的表观遗传机制。在体内，HK MTB在系统地和室内施用时会诱导Ti，而后者产生更健壮的Ti响应。总而言之，我们的研究表明，香港MTB有可能充当粘膜免疫疗法，可以成功诱导训练有素的反应。
没有提取？没问题。直接进行舌头棉签的PCR加工，以诊断结核病疾病作为痰收集的替代品
摘要结核病（TB）的抽象痰收集和测试是有问题的，这是有问题的，因为可能进行了雾化，难以生成优质的样品以及复杂的DNA提取方法。舌头拭子便宜，微创，并且是痰收集的有前途的替代品。我们使用Truenat MTB加上Molbio诊断的测定法研究了舌头签名诊断的诊断精度，并直接使用PCR处理方法。每个参与者使用两个尼龙的拭子和两个旋转的聚酯棉签收集四只舌头拭子。在收集舌头样品后，参与者还提供了两个痰液样品，这些样品由Cepheid Xpert MTB/RIF Ultra或培养物进行了测试。在签名的81名参与者中，有24名参与者（30％）是痰液中TB疾病阳性的。使用Truenat MTB Plus测试，舌头棉签具有54％（52/96）的灵敏度和99％（218/220）的特异性，与痰液Ultra相比。粗裂解物，这允许增加样品输入。使用这种方法，舌头拭子具有70％（67/96）的灵敏度和94％（216/224）的特异性。使用数字PCR的结核分枝杆菌（MTB）样品定量产生20份（最小）和34,000份（最大）（最多）MTB的MTB。此外，连续收集的舌头拭子导致了相似的MTB水平，而Spun聚酯拭子则与尼龙锁的拭子进行了等效。总体而言，这项研究表明，舌拭子样品与Truenat MTB测试平台兼容，而直接对PCR方法是可行的诊断解决方案。
结核病的宿主导向治疗
结核分枝杆菌 (Mtb) 与宿主免疫细胞之间存在复杂而错综复杂的相互作用。Mtb 可以在巨噬细胞内存活、持续存在和生长，从而逃避先天免疫系统的检测。最近，免疫代谢领域专注于代谢与免疫功能之间的联系，使我们对代谢在调节免疫功能中的作用有了更好的了解。例如，宿主免疫细胞在感染后可以从氧化磷酸化转变为糖酵解，这种现象称为瓦博格效应。在这种状态下，免疫细胞能够扩增对消除细菌至关重要的抗菌促炎介质的产生。此外，经历瓦博格效应的细胞会上调一氧化氮的产生，增强生物活性脂质的合成。在这篇综述中，我们描述了我们目前对瓦博格效应的理解，并讨论了其在促进宿主对 Mtb 的免疫反应中的作用。在大多数情况下，免疫细胞利用瓦博格效应来促进炎症，从而消灭入侵的细菌；有趣的是，结核分枝杆菌利用这种效应来促进自身的生存。更好地了解免疫细胞内的代谢动力学以及导致结核病 (TB) 发病机制的具体特征，可能有助于提出潜在的宿主导向治疗靶点，以促进结核分枝杆菌的清除并限制其在体内的生存。
通过化学抑制 4′-磷酸泛酰-l-半胱氨酸合成酶 (CoaB) 活性来靶向结核分枝杆菌 CoaBC
摘要：辅酶 A (CoA) 是所有活细胞中普遍存在的辅助因子，据估计多达 9% 的细胞内酶促反应都需要它。结核分枝杆菌 (Mtb) 依靠自身生物合成 CoA 的能力来满足依赖这种辅因子发挥活性的无数酶促反应的需要。因此，CoA 生物合成途径被认为是新型结核病药物靶点的潜在来源。在之前的工作中，我们在体内和体外通过基因验证了 CoaBC 是 Mtb 的杀菌药物靶点。在这里，我们描述了化合物 1f 的鉴定，它是双功能 Mtb CoaBC 的 4′-磷酸泛酰-L-半胱氨酸合成酶 (PPCS；CoaB) 结构域的小分子抑制剂，并表明该化合物在 Mtb 中表现出靶向活性。发现化合物 1f 对 CoaBC 的抑制作用与 4 ' - 磷酸泛酸（CoaB 催化反应的底物）不具竞争性。此外，野生型 Mtb H37Rv 在暴露于化合物 1f 后进行的代谢组学分析产生了与泛酸和 CoA 生物合成扰动一致的特征。作为首次报道的 Mtb CoaBC 直接小分子抑制剂，该抑制剂具有靶向选择性全细胞活性，本研究证实了 CoaBC 的药物可行性，并从化学上验证了该靶点。关键词：结核病、药物发现、辅酶 A、CoaBC
Herwig Grimm ChristianDürnberger基因组编辑和...
5。兽医环境中基因治疗和GEV的伦理评估108 5.1简介108 5.1.1 MTB中的仪器化稳定稳定，MTB 112 5.1.2现有和未来的动物：“非身份”参数»参数115 5.1.3 MTB中的特征工句MTB 117 5.1.4 5.1.4 5.1 5.1动物伴侣：临床上的临床124 5.2.1公布124 5.2. 2.2 as a reference point of veterinary action 128 5.2.3 Genedized companions: veterinary action in the clinic 136 5.2.4 5.3 Anygents: veterinary action in stable 146 5.3.1 Entitated production units: In stable 151 5.3.2 Summary 159 5.4 Animal vectors: Ethics, Veterinary Public Health and Wildtiere 160
kynurenine-ahr通过抑制结核病中的STAT1-CXCL9/CXCL10轴来降低T细胞浸润并诱导T细胞免疫反应
由结核分枝杆菌（MTB）引起的结核病是一个关键的全球健康问题，由于病原体延迟宿主的T细胞免疫反应的能力而变得复杂。T细胞募集到感染部位的延迟是MTB的关键生存策略，使其能够建立持续的慢性感染。为了研究基本机制，这项研究的重点是MTB对宿主色氨酸代谢的剥削。MTB上调吲哚胺2,3-二氧酶1（IDO1）在炎性巨噬细胞中，从而增加了Kynurenine（Kyn）的产生。kyn激活芳基烃受体（AHR），导致细胞因子信号传导3的抑制剂上调，并随后抑制JAK-STAT1信号通路。这会导致趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌减少，这对于对肺的T细胞募集至关重要。在体内小鼠模型的支持下，我们的发现表明，通过AHR敲除的这一途径显着增强了T细胞的纤维化和活性，从而破坏了MTB诱导的免疫抑制。相比之下，额外的Kyn注射明显抑制了T细胞的效果和活性。这些结果凸显了AHR和IDO1的潜在治疗靶标，提供了新的途径，以增强宿主免疫反应针对结核病，并指导未来的疫苗开发工作。
NIAID 结核病研究战略计划
无症状或亚临床结核病是指结核分枝杆菌活动性感染，但没有或仅有轻微临床症状。这些分类表现出可通过现有的放射学或微生物学检测发现的异常。早期结核病用于定义感染结核分枝杆菌的病例，这种病例不经治疗就可能发展为活动性疾病，并且可能没有或只有很少的临床症状。潜伏性结核病是指有免疫学证据表明接触过结核病的病例，例如，干扰素-γ 释放试验 (IGRA) 或结核菌素皮肤试验 (TST) 呈阳性，但没有症状，也没有通过放射学或微生物学检测发现该病原体。潜伏性结核病感染者在其一生中的某个阶段患上活动性结核病的风险为 5-10%。